אנדוקרינולוגיה שימושית       

גישה מעשית לבעיות באנדוקרינולוגיה וסוכרת       

 המידע לא מחליף התייעצות עם רופא      

  

רמת פרולקטין גבוה בדם, היפרפרולקטינמיה


הגישה לאבחנה וטיפול של רמת פרולקטין גבוה בדם



מושגים


Hyperprolactinemia : היפרפרולקטינמיה
Lactotrophs: תאים לקטוטרופים
Prolactinoma : פרולקטינומה
Dopamin : דופמין
Pituitary Stalk : גבעול ההיפופיזה
Galactorrhea: הפרשת חלב
MRI: הדמיה בתהודה מגנטית


הקדמה
פרולקטין הוא הורמון חלבוני המופרש מתאים לקטוטרופיים בהיפופיזה הקדמית. הגירוי הפיזיולוגי העיקרי להפרשת פרולקטין הוא גירוי של הפטמות ועליה ברמת הפרולקטין גורמת להפרשת חלב. הפרשת הפרולקטין מהתאים הלקטוטרופיים מעוכבת בקביעות על ידי דופמין המופרש מקצוות עצבים שמקורם בהיפותלמוס, עוברים בגבעול ההיפופיזה ומגיעים עד להיפופיזה הקדמית. רמת פרולקטין גבוהה בדם (היפרפרולקטינמיה) היא אחת הסיבות השכיחות לפניה לאנדוקרינולוג, לרוב נגרמת מגידול שפיר שנקרא פרולקטינומה או אדנומה היפופיזרית המפרישה פרולקטין. כל תהליך בגבעול ההיפופיזה שמפריעה למעבר הדופמין מההיפותלמוס להיפופיזה הקדמית יגרום להיפרפרולקטינמיה. עודף פרולקטין בדם מדכא את הפרשת הגונדוטרופינים וגורם לחסר בהורמוני המין מסיבה מרכזית (הבעיה לא באשכים אן בשחלות אלא בהיפופיזה). חשוב מאוד, קודם לוודא שאכן רמת הפרולקטין מוגברת בבדיקות חוזרות בתנאים הנכונים לפני שמחפשים בהדמיה גידול בהיפופיזה. בדיקת ההדמיה הנבחרת היא תהודה מגנטית המאפשרת לזהות גידולים קטנים עד 2 מ"מ. מצד אחד, רמת הפרולקטין עלולה להיות גבוהה מסיבות פיזיולוגיות ובמיוחד עקב עקה (סטרסס) ומצד שני, בהדמיה עם תהודה מגנטית כשאין חשד למחלה בהיפופיזה ב 10-20 אחוזים מהאנשים נמצא ממצא אקראי של גידול היפופיזרי שפיר קטן שמתאים לאדנומה. הטיפול תלוי בסיבה, במקרה של אדנומה המפרישה פרולקטין הטיפול הוא בעיקרו תרופתי.


הסיבות לרמת פרולקטין גבוהה בדם
הגירויים הפיזיולוגיים שגורמים להפרשת פרולקטין הם בעיקר הנקה, כל גירוי של הפטמות ודופן בית החזה, הריון, שינה, פעילות גופנית ועקה (סטרסס). תרופות שחוסמות פעילות של דופמין הם גורם שכיח מאוד לעליה ברמת הפרולקטין במיוחד תרופות אנטי פסיכוטיות ותרופות המשפיעות על מערכת העיכול כמו פראמין (מטוקלופמיד). תכשירים המכילים אסטרוגן כמו גלולות למניעת הריון גם מגבירים את הפרשת הפרולקטין מהתאים הלקטוטרופים. פרט לסיבות פיזיולוגיות ותרופות מספר מחלות גורמות לרמת פרולקטין גבוהה בדם והשכיחה ביותר היא פרולקטינומה שהיא אדנומה היפופיזרית שפירה ממקור התאים הלקטוטרופיים. מחלות נוספות שגורמות לרמת פרולקטין גבוהה בדם הם גידולים שונים הלוחצים על גבעול ההיפופיזה, מחלה בבלוטת התריס שגורמת לתת פעילות של בלוטת התריס, אי ספיקת כליות ותסמונת השחלות הפוליצסטיות


קליניקה
הקליניקה של היפרפרולקטינמיה נובעת בעיקר מהירידה בהורמוני המין. בנשים הירידה ברמת האסטרוגן מתבטאת בהפרעת פוריות, הפרעה במחזור, גלי חום ויובש וגינאלי. בגברים הירידה ברמת הטסטוסטרון, גורמת לירידה בליבידו, הפרעה בזקפה, עייפות, ירידה בתשעורת וירידה במסת השרירים. בנשים היפרפרולקטינמיה קלה, עד פי 2-2.5 מהגבול העליון של הנורמה לרוב תוביל בעיקר להפרעת פוריות יתכן מחזור סדיר. כאשר רמת הפרולקטין היא מעל פי 5 אז לרוב המחזור מפסיק ומופיעים גלי חום ויובש ואגינלי. בתחום הביניים ברמת פרולקטין פי 2.5-5 לרוב המחזור לא סדיר. הפרשת חלב תלויה לא רק ברמת הפרולקטין בדם אלא גם ברמת האסטרוגן. בנשים בגיל הפוריות, רמת האסטרוגן יחסית גבוהה ולכן עודף קל יחסית של פרולקטין בדם גורם להפרשת חלב שנקראת גלקטוריאה. ב 80% מהנשים בגיל הפוריות עם פרולקטינומה מופיע גלקטוריאה ואילו בנשים אחרי הפסקת המחזור (פוסטמנופאוזליות) וכן בגברים גלקטוריאה נדירה ומופיעה ברמת פרולקטין הרבה יותר גבוהה. בגברים היפרפרולקטינמיה קלה תגרום לירידה קלה ברמת הטסטוסטרון ולכן לירידה בליבידו ורמת פרולקטין מאוד גבוהה בדם תגרום לחסר עמוק בטסטוסטרון ולכן בנוסף לדיכוי של הלבידו תגרום גם לירידה בתשעורת ובמסת השריר. בגברים בדומה לנשים אחרי הפסקת המחזור, עקב רמת האסטרוגן הנמוכה הפרשת חלב מופיע רק ברמה מאוד גבוהה של פרולקטין בדם. לרוב מיקרופרולקטינומה לא גדלה למאקרופרולקטינומה במהלך המעקב ולרוב קיים מתאם בין רמת הפרולקטין לגודל המסה ההיפופיזרית. לרוב אם רמת הפרולקטין לא עולה במהלך המעקב אז גם הפרולקטינומה לא גדלה, אם כי יש מקרים יוצאים מהכלל. פרולקטינומה פולשנית לרוב גדלה מהר, חודרת לרקמות סמוכות ופחות מגיבה לטיפול תרופתי. פרולקטינומה ממאירה היא נדירה מאוד ומאובחנת רק בעקבות הופעת גרורות מרוחקות.


אבחנה
לפני שמרחיבים את הבירור ובמיוחד לפני ביצוע הדמיה עם תהודה מגנטית של ההיפופיזה חשוב ביותר לוודא שרמת הפרולקטין בדם נבדקה בתנאים הנכונים, במיוחד לאחר שעתיים ערות ואחרי מנוחה במקום הבדיקה. רמת הפרולקטין לרוב חוזרת לנורמה לאחר שעה ערות וההמלצה היא לבדוק את רמת הפרולקטין לאחר שעתיים ערות. חשוב גם לשלול סיבות פיזיולוגיות כמו הריון והנקה וכן לשלול שימוש בתרופות שגורמות להיפרפרולקטינמיה. הנקה גורמת להיפרפרולקטינמיה משמעותית בשבועות הראשונים ובהמשך רמת הפרולקטין יורדת בהדרגה. לפני ביצוע הדמיה חשוב גם לוודא שרמת הפרולקטין הגבוהה לא עקב תת פעילות ראשונית של בלוטת התריס או אי ספיקת כליות. אם בבדיקות חוזרות בתנאים נכונים, רמת הפרולקטין מוגברת בטווח צר הדבר אופייני לאדנומה היפופיזרית או גידול הלוחץ על גבעול ההיפופיזה. אולם כאשר רמת הפרולקטין משתנה בטווח רחב הדבר מחשיד להיפרפרולקטינמיה עקב עקה (סטרסס). אם החשד שהגורם לעודף הפרולקטין הוא עקה אז מומלץ לבצע עקומת פרולקטין שנקראת גם מבחן מנוחה. בעת ביצוע עקומת פרולקטין חשוב שהמטופל יהיה במנוחה מוחלטת ובתנאים מרגיעים. בתחילת הבדיקה מכניסים פרפרית, בהמשך כל חצי שעה במשך שעתיים נבדקת רמת הפרולקטין מדם שנלקח מהפרפרית בכדי להמנע מהעקה של דקירות חוזרות. כאשר רמת הפרולקטין מוגברת עקב עקה, לרוב במהלך מבחן המנוחה רמת הפרולקטין תרד לטווח הנורמה. אם המטופל נוטל תרופה שעלולה לגרום להיפרפרולקטינמיה, במידת האפשר מומלץ להפסיק את התרופה ל 72 שעות ואז לחזור על רמת הפרולקטין בדם. במקרה של תרופה אנטי-פסיכוטית חובה לקבל אישור של הפסיכיאטר המטפל להפסקה של התרופה ולרוב לא ניתן להפסיק את התרופה. עודף פרולקטין קל עד פי 3 מהנורמה אופייני על רקע של גירוי פיזיולוגי, תרופות ולחץ על הגבעול ואילו רמת פרולקטין מעבר לפי 10 עקב פרולקטינומה או אחת משני התרופות מטוקלופרמיד או ריספרידון. רמת פרולקטין מעבר לפי 20 מהגבול העליון של הנורמה נגרמת רק על ידי מאקרופרולקטינומה. כאשר הפרולקטין גבוה ללא שום ביטוי קליני, צריך לחשוד במאקרופרולקטינמיה, הצטברות של מולקולות מאקרופרולקטין. מאקרופרולקטין היא מולקולה המורכבת מיחידות רבות של פרולקטין המחוברות בקשרים קוולנטים, עקב גודלה פחות מתפנה בכליות ומצטברת בדם אך לא פעילה ביולוגית. אחרי שהושלם הבירור הביוכימי ונראה שמדובר בהיפרפרולקטינמיה פאתולוגית אז מומלץ לבצע הדמייה של אזור ההיפופיזה וההדמיה הנבחרת היא תהודה מגנטית של המוח מכוונת להיפופיזה בלי ועם חומר ניגוד.


טיפול
הטיפול תלוי בגורם, במקרה של פרולקטינומה המטרה רמת פרולקטין תקינה והקטנת הגידול ולרוב ניתן להשיג בטיפול תרופתי בלבד. במקרה של גידול אחר הלוחץ על הגבעול או ההיפופיזה אז בהתאם לגודל ותמונה קלינית לרוב מנתחים ולעיתים מעקב וטיפול תרופתי להורדת רמת הפרולקטין. הרבה פעמים, גידול היפופיזרי גורם להיפרפרולקטינמיה ולא ברור האם מדובר בפרולקטינומה או בגידול אחר שעקב לחץ גורם להפרשת פרולקטין. בכל מקרה, מתחילים בטיפול בתרופה עם פעילות דופמינרגית, רמת הפרולקטין לרוב קטנה מאוד ולא משנה הסיבה להיפרפרולקטינמיה, אבל רק פרולקטינומה מתכווצת. חשוב להדגיש שרמת הפרולקטין קטנה במהירות תוך ימים בתגובה לטיפול התרופתי ועקב כך הפרשת הורמוני המין משתפרת.


פרולקטינומה
פרולקטינומה היא האדנומה ההיפופיזרית השכיחה ביותר כ 40% מהאדומות. מחלקים את הפרולקטינומות בהתאם לקוטר הגידול, מיקרופרולקטינומה פחות מ 10 מ"מ ומאקרופרולקטינומה מעל 10 מ"מ. מיקרופרולקטינומות שכיחות בעיקר בנשים בגיל הפוריות (פי 10 מגברים באותו הגיל), מעבר לגיל 60 השכיחות של פרולקטינומות שווה בין המינים. בנשים לרוב מוצאים מיקרופרולקטינומות ואילו בגברים לרוב מאקרופרולקטינומות. לרוב מיקרופרולקטינומה לא גודלת למאקרופרולקטינומה. קיים קשר בין גודל הגידול לבין רמת הפרולקטין ולכן בדרך כלל כשרמת הפרולקטין יציבה מעיד שהפרולקטינומה לא גדלה. הקליניקה של פרולקטינומה בהתאם לרמת פרולקטין ובנוסף מהשפעות המסה של הגידול בחלל סגור קטן. השפעות המסה נגרמות מנזק להיפופיזה ורקמות סמוכות עקב הלחץ שמפעיל הגידול וכוללות כאב ראש, חסרים בהורמוני ההיפופיזה, הפרעות בראייה ובמקרים נדירים שיתוק של עצבים שעוברים בסינוס הקבנוזי סמוך להיפופיזה. כאב ראש שכיח יותר במאקרואדנומה אבל קיים גם במיקרואדנומה. התפתחות חסרים של הורמוני ההיפופיזה היא בדרך כלל בסדר קבוע, קודם הורמון גדילה אח"כ הורמוני המין ובהמשך יתר הורמוני ההיפופיזה הקדמית. בנשים אחרי הפסקת המחזור רמת האסטרוגן כבר נמוכה והאבחנה של פרולקטינומה בעקבות השפעות המסה. הטיפול התרופתי הוא באמצעות אגוניסט דופמינרגי כאשר המטרה לכווץ את הגידול ולדכא את רמת הפרולקטין. לרוב גידול היפופיזרי הלוחץ על עצבי הראייה זו סיבה לטיפול ניתוחי פרט למקרה של פרולקטינומה, כוון שהטיפול התרופתי הרבה פעמים גורם להתכווצות של הגידול ושיפור בראייה תוך ימים. במקרים נדירים של אדנומה לא אופיינית או אדנומה אגרסיבית, הירידה ברמת הפרולקטין לא מספקת גם במינון גבוה של תרופות והגידול גם לא מתכווץ ואז הטיפול הוא ניתוחי. גם במקרה שהטיפול התרופתי לא נסבל אז הטיפול הנבחר ניתוחי. צורך בטיפול קרינתי הוא נדיר מאוד בפרולקטינומות, בעיקר כאשר המחלה עדיין לא נשלטת אחרי טיפול ניתוחי או בגידול שבפאתולוגיה מדדי השגשוג גבוהים ומעידים על גידול אגרסיבי. מחקרים חדשים מראים שכאשר רמת הפרולקטין ירדה לתקין והגידול התכווץ משמעותית אז אחרי שנתיים אפשר להפסיק את הטיפול. ככל שהגידול שנשאר יותר קטן אז הרמיסיה יותר ממושכת. במקרה שהפרולקטינומה נעלמה בעקבות הטיפול יתכן שלא תחזור כלל ואילו אם השארית גדולה מ 6 מ"מ סביר שתחזור תוך חודשים בודדים. לאחר טיפול תרופתי במשך 12-24 חודשים 80% מהאדנומות יתכווצו מעל 20% ו 30% ייעלמו לחלוטין. מיקרופרולקטינומה לרוב לא מתפתחת למאקרופרולקטינומה לכן במיקרופרולקטינומה קטנה שלא גורמת לתסמינים לא חייבים לטפל. קיימים שני אגוניסטים דופמינרגיים, קברגולין וברומוקריפטין, כאשר לרוב קברגולין ניתן פעם בשבוע וברומוקריפטין פעמיים ביום. קברגולין היא תרופה יותר יעילה עם פחות תופעות לוואי ודרך מתן יותר נוח לכן גם תרופת הבחירה פרט להריון שאז יש יותר מידע על בטיחות לגבי ברומוקריפטין. במקרה שהטיפול בקברגולין לא נסבל אפשר לנסות טיפול בברומוקריפטין. לרוב במיקרופרולקטינומה מתחילים טיפול בקברגולין 0.5 מ"ג פעם בשבוע ואחרי חודש חוזרים על רמת הפרולקטין ולרוב אפשר להקטין את המינון של קברגולין לחצי כדור כלומר 0.25 מ"ג פעם בשבוע. במקרה של מאקרופרולקטינומה לרוב התגובה פחות טובה ויש צורך במינון יותר גבוה, אבל מתחילים במינון יותר נמוך, 0.25 מ"ג פעם בשבוע עקב חשש שכיווץ מהיר מדי של הגידול יגרום לדימום בגידול. גם במאקרופרולקטינומה, אחרי חודש חוזרים על רמת הפרולקטין בדם אבל לרוב יש צורך לעלות את המינון.

  ד"ר עמיר בשקין

מרפאה  ללקוחות כללית מושלם ופרטי

ימי ג' אחר הצהריים 

רח' הרצל 77 נהריה

טלפון 072-2567804

doctorbashkin@gmail.com