גישה מעשית לטיפול בסוכרת סוג 2


סוכרת סוג 2 היא קבוצת מחלות וחשוב להתאים את הטיפול למטופל



מושגים

Glucagon: גלוקגון glycogen : גליקוגן
Gluconeogenesis: גלוקוניאוגינזה
Incretins hormones: הורמונים אינקרטינים
Hemoglobin A1C: המוגלובין מסוכרר


הקדמה
מעל 90% מהמקרים של סוכרת במבוגרים הם עקב סוכרת סוג 2. השכיחות של סוכרת סוג 2 עולה עם הגיל ובגיל 65-85 כשליש מהאוכלוסייה סוכרתית. השכיחות הגבוהה של סוכרת מחייבת שהטיפול ברוב מקרי הסוכרת יהיה בידיים של רופאי המשפחה, מצד שני בעשור האחרון נכנסו לשימוש תרופות חדשות רבות ובנוסף גם תכשירים המשלבים שתי תרופות כך שהטיפול בסוכרת דורש ידע רב. מתוך ניסיון לפשט את הגישה הטיפולית, בוצעו הכללות שלפעמים כוללות אי דיוקים קטנים ובנוסף הדיון לא יעסוק בכלל בשילובי התרופות הקיימים


פיזיולוגיה
אינסולין הוא ההורמון העיקרי המווסת את רמת הגלוקוז בדם. לאחר הארוחה, עודף של גלוקוז וחומרי מזון אחרים מעוררים הפרשת אינסולין מתאי ביתא בלבלב. אינסולין מאפשר את כניסת הגלוקוז לתאי הכבד שריר ושומן ולכן מוריד את רמת הגלוקוז בדם. בצום לעומת זאת, ירידה ברמת הגלוקוז מעוררת הפרשת גלוקגון מתאי אלפא בלבלב הגורם לשחרור של גלוקוז ממאגרים בכבד (פירוק גליקוגן) וגם ייצור של גלוקוז לא מפחמימות (גלוקוניאוגינזה) וכך רמת הגלוקוז עולה. לרמת האינסולין תפקיד מרכזי בויסות רמת הגלוקגון, עלייה ברמת האינסולין מדכאת הפרשת גלוקגון וירידה בהפרשת האינסולין מגבירה הפרשת גלוקגון. הורמונים אינקרטינים הם הורמונים המופרשים מהמעי ומעוררים הפרשת אינסולין ומדכאים הפרשת גלוקגון. בסוכרת סוג 2 חסר פעילות אינקרטינית בעיקר עקב תנגודת להורמונים האינקרטינים (השפעה נמוכה)


הגורם לסוכרת סוג 2
הגורמים העיקריים לסוכרת סוג 2 הם תנגודת לאינסולין וחוסר בהפרשת אינסולין וגורמים חשובים נוספים המשפעים על עלייה ברמת הגלוקוז הם חסר בפעילות אינקרטינית וספיגה חזרה מוגברת של גלוקוז בכליות. רוב המקרים של סוכרת סוג 2 מתפתחים על רקע של תסמונת מטבולית לכן קודם מתפתחת תנגודת לאינסולין ורק בהמשך ירידה בהפרשת אינסולין. האטיולוגיה לתנגודת לאינסולין היא נרכשת ברובה, עודף צריכה קלורי ומיעוט פעילות גופנית מובלים להצטברות של שומן דלקתי באברים רבים המקטין את ההשפעה של אינסולין. בשלבים של טרום סוכרת, הלבלב מפריש יותר אינסולין בכדי להתגבר על התנגודת לאינסולין. בשלב מסוים הלבלב כושל, הפרשת האינסולין יורדת ורמת הגלוקוז עולה. באבחנה של סוכרת סוג 2 לרוב התפקוד של תאי ביתא כבר ירד בלפחות 50% וממשיך לרדת באופן פרוגרסיבי. הירידה בתפקוד תאי הביתא כנראה נקבעת ברובה על ידי גורמים גנטיים. חשוב לזכור שבהתפתחות של סוכרת סוג 2 מעורבים גנים רבים ולכן לא מדובר במחלה אחת אלא בסל של מחלות. חסר בפעילות אינקרטינית גורם להפרעה בהפרשת האינסולין בעקבות הארוחה, הפרשת האינסולין יותר קטנה ויותר מאוחרת ולכן רמת הגלוקוז גבוהה אחרי הארוחה יותר זמן. בסוכרת סוג 2 הספיגה של גלוקוז מהשתן הראשוני בנפרונים בכליות חזרה אל הדם מוגברת והדבר תורם לרמת הגלוקוז הגבוהה בדם


הגישה לטיפול בסוכרת סוג 2
דיאטה ופעילות גופנית הם חלק מרכזי ביותר בטיפול בסוכרת סוג 2, המומחיות של רופא הסוכרת היא לרוב בבחירת הטיפול התרופתי ואילו אנשי מקצוע מתחום התזונה והסיעוד מטפלים בהתאמת אורחות החיים כולל תזונה ופעילות גופנית. הגורמים המשפיעים ביותר על בחירת הטיפול התרופתי הם המרחק מיעד האיזון, משקל, תפקוד כלייתי, מחלות רקע אחרות ועוד. על מנת לבחור טיפול תרופתי, קודם חשוב לבחור את יעד האיזון (רמת המוגלובין מסוכרר) הרצויה וחשוב לבדוק בהתחלת הטיפול שרמת ההמוגלובין המסוכרר אמינה (מתאימה לרמת הגלוקוז במדידות הגלוקוז העצמיות). בהכללה אפשר להגיד שבסוכרת חדשה (פחות מ 5 שנים) וללא מחלת רקע קשה יעד האיזון הוא המוגלובין מסוכרר 6.5 ופחות. בכל המטופלים, ללא קשר למשך הסוכרת, אבל ללא מחלת רקע קשה ותוחלת החיים הצפויה ארוכה, אז חשוב לשאוף להמוגלובין מסוכרר פחות מ 7 ללא היפוגליקמיות וכאשר התוחלת החיים הצפויה קצרה עקב הגיל ומחלות הרקע אז צריך להתפשר באיזון הסוכרת. גורמים נוספים המחייבים התפשרות ביעד איזון הסוכרת הם שימוש בתרופות שגורמות להיפוגליקמיה, מחלת לב איסכמית פעילה (היפוגליקמיות מגבירות סיכון להפרעות קצב לב) והשמנה. כאשר התוחלת החיים הצפויה ממש קצרה 1-2 שנים אז המטרה בטיפול למנוע תסמינים של סוכרת לא מאוזנת


מטפורמין
מטפורמין, תרופה זולה וותיקה, בשימוש משנות השישים של המאה הקודמת ועדיין מנגנון הפעולה של התרופה עדיין לא לגמרי ברור. התרופה בעיקר מקטינה את התנגודת לאינסולין בכבד כלומר מקטינה גלוקוניאוגניזה. הגלוקוניאוגינזה נכנסת לפעולה בצום ממושך בעיקר בלילה, לכן חשוב ליטול את התרופה בערב. בדרך כלל מומלץ ליטול מטפורמין לאחר הארוחות בכדי להקטין תופעות לוואי, כאשר אין תופעות לוואי אפשר ליטול גם לפני הארוחות. בדרך כלל, כאשר המינון כדור אחד אז עדיף בערב, שני כדורים, עדיף ליטול ביחד בערב ושלושה כדורים, אולי עדיף אחד בבוקר ושניים בערב (בצהריים יותר נוטים לפספס כי נמצאים מחוץ לבית). למטפורמין הרבה מאוד יתרונות ומעט מאוד חסרונות ולכן היא בדרך כלל התרופה המומלצת ביותר בטיפול בסוכרת סוג 2. בין היתרונות הבולטים: פוטנטיות גבוהה בהורדת רמת הגלוקוז בדם, ללא היפוגליקמיות. בנוסף התרופה לא גורמת עלייה במשקל ואף קצת ירידה, השפעות טובות על מחלות לב וכלי דם ובמחקרים אפידמיולוגים נמצאה שמקטינה סיכון לממאירויות. תופעת הלוואי השכיחה ביותר היא של מערכת העיכול כולל כאב בטן, בחילה ושלשול. ברוב האנשים כאשר מעלים את המינון של מטפורמין באיטיות, תופעות הלוואי ל מערכת העיכול קלות וחולפות בשבועות הראשונים. אחוזים בודדים לא מצליחים לסבול את התרופה למרבה הצער (נאלצים להשתמש בתרופות פחות טובו). מטפורמין בשחרור מושהה גורם להרבה פחות תופעות לוואי של מערכת העיכול וקיים בארץ רק בשילוב עם מעכב די פי פי 4 או בשילוב עם מעכב הקוטרנספורטר של נתרן וגלוקוז בכליה. התרופה כנראה מפריעה לספיגה של קובאלאמין (ויטמין בי 12), הבדיקות של רמת קובאלאמין שנמצאות בשימוש רוטיני הן לא משקפות טוב את המצב של הויטמין בתאים היכן שנחוץ, לכן אני ממליץ ליטול ויטמין בי 12 כאשר הרמה בשליש התחתון של הנורמה בכדי למלא את המאגרים. צריך להיזהר גם מנטילת עודף ויטמין בי 12. מטפורמין היא תרופה שלא מזיקה לכליות כלל וכלל, אבל הפינוי שלה הוא דרך הכליות ובאי ספיקת כליות קשה עלולה להצטבר ולגרום להרעלה מסוכנת. בהתאם, ההמלצות הן להקטין את המינון בקצב סינון גלומרולרי (מדד לתפקוד הכליות המחושב לפי רמת הקריאטינין בדם) קטן מ 60 וכאשר קטן מ 30 להפסיק את השימוש בתרופה. כאשר הקצב הסינון הגלומרולרי קטן מ 45 לא מומלץ להתחיל את התרופה, אבל מי שכבר נוטל והתפקוד הכלייתי יציב אפשר להמשיך את השימוש עד לקצב סינון גלומרולרי 30, אבל לא פחות


סולפונילאוריאה
תרופות ותיקות וזולות המאופיינות בסיכון גבוה יחסית להיפוגליקמיות כולל גלובן, אמאריל וגלוקו-רייט. מנגנון הפעולה של התרופות מהמשפחה של הסולפונילאוריאה הוא מאוד ספציפי, קישור לקולטן על תאי הביתא בלבלב וגירוי של הפרשת אינסולין. עקב הפעילות הספציפית, פרט להיפוגליקמיות ועליה במשקל, תופעות לוואי אחרות נדירות. התרופות הללו מאוד פוטנטיות בתחילת הטיפול וגורמות לירידה גדולה בהמוגלובין המסוכרר אבל הן גורמות לירידה המהירה ביותר בתפקוד תאי הביתא בלבלב ולכן התרופות קשורות לעלייה המהירה ביותר בהמוגלובין מסוכרר. מאז שאמאריל (גלימפרייד) נכנס לסל כבר לא מומלץ להשתמש בגלובן בכלל פרט למקרים מסוימים של סוכרת הריונית. באי ספיקת כליות קלה כאשר הקצב הסינון הגלומרולרי מעל 40, התרופה המומלצת ממשפחה זו היא האמאריל. כאשר הקצב הסינון הגלומרולרי פחות מ 40 עד עדיף להשתמש בנובונורם (ריפאגלינייד). הנובונורם היא גם תרופה שנקשרת לקולטן ספציפי (שונה מהקולטן של הסולפונילאוריאה) על תאי הביתא בלבלה ומגבירה הפרשת אינסולין. הנובונורם היא יותר קצרת טווח מאשר הסולפונילאוריאה והסיכון להיפוגליקמיה ועליה במשקל יותר נמוך. הנובונורם (ריפאגלינייד) היא בעצם מעין סולפונילאוריאה משופר. הפינוי של נובונורם הוא כבדי בעקרו ולכן אפשר להשתמש בה בכל דרגה של אי ספיקת כליות


פיוגליטזון
אקטוס (פיוגליטזון) היא תרופה עם הרבה השפעות טובות בסוכרת סוג 2 אבל גם הרבה תופעות לוואי ולכן השימוש בה מוגבל. מנגנון הפעולה של התרופה הוא עלום ולא ספציפי ולכן בעיות הבטיחות הרבות. אקטוס נקשרת לקולטן בגרעיני התאים וגורמת להגברת הביטוי של גנים רבים והקטנת הביטוי של גנים רבים וההשפעה משתנה ברקמות שונים, כך שמדובר בהשפעות נרחבות וקשות להבנה. התרופה מקטינה את רקמת השומן האקטופית הלא בריאה ומגדילה את הרקמת שומן התת עורית שזו רקמת השומן הבריאה. התרופה גם גורמת לתאים מזנכימאליים להתמיין לתאי שומן על חשבון תאים אוסטיאובלסטיים בוני עצם ולכן גורמת לירידה בצפיפות העצם ובנשים לאחר הפסקת המחזור מעלה סיכון לשברים. אם מסתכלים רק ההשפעות החיוביות של התרופה אז זו התרופה הטובה ביותר לטיפול בסוכרת סוג 2. זו התרופה היעילה ביותר להקטנת התנגודת לאינסולין גם בכבד וגם ברקמות הפריפריות שריר ושומן. תחת הטיפול באקטוס הירידה בתפקוד תאי ביתא קטנה בהרבה מאשר בטיפול בסולפונילאוריאה ואף קטנה יותר מאשר בטיפול במטפורמין. השפעות חיוביות נוספות: לא גורמת להיפוגליקמיות ומקטינה תחלואת לב וכלי דם פרט לאי ספיקת לב. תופעות הלוואי של התרופה הן אוסטיאופורוזיס ושברים בעיקר בנשים לאחר הפסקת המחזור, עליה במשקל בשני מנגנונים צבירת רקמת שומן (תת עורית בריאה) וצבירת נוזלים, עקב צבירת הנוזלים גם קשורה בהחמרה של אי ספיקת לב. התרופה לא מתפנה דרך הכליות ולא גורמת להיפוגליקמיות, שני יתרונות חשובים בטיפול באי ספיקת כליות, בכל זאת לא ממליץ להשתמש כאשר הקצב הגלומרולרי פחות מ 30 עקב תופעות הלוואי של צבירת נוזלים וירידה בצפיפות העצם


אקרבוז
מנגנון הפעולה של פרנדאז (אקרבוז) הוא עיכוב של האנזים אלפא גלוקוזידאז המפרק פחמימות מורכבות וכך מקטינה ספיגת פחמימות. הספיגה של התרופה לדם מינימאלית, התרופה יחודית בדרך פעולה המקומית במעי. הפחמימות שלא נספגות במעי הדק מגיעות למעי הגס ושם מנוצלות על ידי חיידקים ולכן התרופה גורמת לגזים ולפעמים נפיחות וכאבים בבטן. השימוש בתרופה יחסית מוגבל עקב הפוטנטיות הנמוכה יחסית ותופעות הלוואי המטרידות. לתרופה מספר יתרונות לאוכלוסיה הקשישה, גורמת ליציאות יותר רכות, פרופיל בטיחות טוב כי הספיגה לדם מועטה והקשישים פחות מתלוננים על הגזים. נוטלים את התרופה בביס הראשון לארוחה ובארוחה דלת פחמימות אין טעם ליטול את התרופה. בגלל שהתרופה בכל זאת נספגת לדם, לא מומלץ להשתמש בתרופה בקצב סינון גלומרולרי פחות מ 25-30


מעכבי האנזים די פי פי 4
תרופות המאופיינות במיעוט של תופעות לוואי כולל ג'נוביה, גלבוס, אונגלייזה וטרג'נטה. התרופות מעכבות את האנזים דיפפטידיל פפטידאז 4 המפרק את ההורמונים האינקרטינים ולכן רמתם עולה. עלייה ברמת ההורמונים האינקרטינים מגבירה את הפרשת האינסולין ומקטינה את הפרשת הגלוקגון. בניגוד לתרופות ממשפחות הסולפונילאוריאה ונובונורם כאשר רמת הגלוקוז בדם נמוכה ההורמונים האינקרטינים לא מגבירים הפרשת אינסולין ולא מדכאים הפרשת גלוקגון ולכן התרופות ממשפחה זו לא גורמים להפוגליקמיות בפני עצמן. התרופות הללו גם לא גורמות לעלייה במשקל אבל הפוטנטיות שלהן מתונה. ההשפעה של התרופות הללו היא מאוד ספציפית ומגבירה תהליך פיזיולוגי לכן מעכבי ה די פי פי 4 מאופיינים במיעוט של תופעות לוואי. הבטיחות הקרדיוואסקולרית של התרופות נבדקה במחקרים ספציפיים (פרט לגלבוס) ונמצאו בטוחות פרט לעלייה קלה באשפוזים עקב אי ספיקת לב עם אונגלייזה. התרופות הללו מותרות לשימוש בכל דרגה של אי ספיקת כליות אבל יש צורך בהתאמת מינון פרט לטרג'נטה שהפינוי שלה הוא בעיקרו לא כלייתי ולכן אין צורך בהתאמת מינון


אנאלוגים של ההורמון ג'י אל פי 1
תרופות הניתנות בהזרקה ובנוסף להורדת רמת הגלוקוז גורמות לירידה במשקל כמו ויקטוזה, בידוריון, ליקסומיה וטרוליסיטי. התרופות הללו הן חלבונים הניתנים מבחוץ ונקשרים לקולטן של ההורמון האינקרטיני ג'י אל פי 1 ומפעילות אותו. התרופות הללו כמו מעכבי הדי פי פי 4 מגבירות את הפעילות האינקרטינית וכך הפרשת האינסולין מוגברת והפרשת הגלוקגון יורדת. אבל אנאלוגים של ג'י אל פי 1 מגבירים את הפעילות האינקרטינית עוד יותר ולכן גורמים לעיכוב בהתרקנות הקיבה ושובע מרכזי המובילים לירידה במשקל. תופעת הלוואי העיקרית היא בחילות ובמקרים נדירים, אי ספיקת כליות עקב התייבשות. הבטיחות הקרדיו-ואסקולרית נבדקה במחקרים גדולים והאנאלוגים ארוכי טווח מורידים תחלואת לב וכלי דם והאנאלוג קצר הטווח ליקסומיה נמצא ניטראלי. כאשר הקצב הסינון הגלומרולרי פחות מ 50 אז עדיף להשתמש בויקטוזה ופחות מ 30 צריך להפסיק את הטיפול


מעכבי הקוטרנספורטר של נתרן וגלוקוז בכליה
תרופות המאופיינות באיבוד מאסיבי של גלוקוז בשתן כולל פורסיגה וג'רדיאנס. הטרנספורטר בכליות אחראי לספיגה חזרה של מרבית הגלוקוז מהשתן הראשוני לדם ועיכוב שלו גורם להפרשה גדולה של גלוקוז בשתן שמוביל לירידה ברמת הגלוקוז בדם וירידה במשקל. בתגובה לירידה ברמת הגלוקוז בדם הלבלב מגיב בירידה בהפרשת אינסולין ועלייה בהפרשת גלוקגון. יחד עם הגלוקוז מופרשים בשתן נתרן ומים ולכן התרופה משתנת וכך מורידה את לחץ הדם אבל בניגוד לתרופות משתנות ההשפעה המשתנת לא מלווה בעלייה בדופק. סוכרת סוג 2 מתפתחת על רקע של תסמונת מטבולית ולכן מרבית המטופלים עם השמנה ולחץ דם גבוה וזאת הסיבה שהתרופות הללו כל כך מועילות. מצטברות עדויות על השפעה מועילה מאוד על תחלואת לב וכלי דם ועל הגנה כלייתית. התרופות מורידות את הלחץ בגלומרולוס, וכך משמרות את התפקוד הכלייתי, בחלק מהמטופלים במיוחד אלו שנוטלים גם משתנים הירידה בסינון הגלומרולרי גדולה מידי ועלולה לפגוע בכליות. תופעות הלוואי העיקריות הן זיהומים בדרכי השתן ובגיניטליה עקב היפרגליקוזוריה, תכיפות במתן שתן והתייבשות עקב ההשפעה המשתנת, במקרים נדירים חמצת קטוטית עם רמות גלוקוז לא גבוהות עקב העליה בהפרשת גלוקגון והפרשת הגלוקוז המאסיבית בשתן. משפחת תרופות זו היא בהחלט הלהיט הנוכחי בטיפול בסוכרת סוג 2 אבל עם תופעות לוואי משמעותיות הדורשות משנה זהירות


בחירת הטיפול לסוכרת סוג 2 ברוח ההנחיות החדשות
בטרום סוכרת מומלץ טיפול במטפורמין בעיקר בגיל צעיר, השמנה וסוכרת הריונית בעבר ובאבחנה של סוכרת סוג 2 על אחת כמה וכמה. לעיתים נדירות הטיפול במטפורמין לא אפשרי עקב תופעות לוואי של מערכת העיכול או קצב סינון גלומרולרי נמוך. בדרך כלל התרופה השנייה היא תרופה פומית פרט למקרים מיוחדים כמו טיפול בזריקת אינסולין בזלי ברזון, או זריקה של אנאלוג של ג'י אל פי 1 בהשמנה. פרנדאז ופיוגליטזון הן לרוב לא תרופת הבחירה בקו שני עקב תופעות לוואי. לרוב התרופה של הקו השני היא מעכבי הטרנספורטר של גלוקוז בכליה, מעכבי האנזים די פי פי 4 או סולפונילאוריאה, אם למטופל אין ביטוח משלים הטיפול לרוב הוא אמאריל (סולפונילאוריאה) כי שתי האחרות לא בסל. כאשר יעד האיזון הוא המוגלובין מסוכרר פחות מ 7 יש צורך בטיפול פוטנטי וסביר שהתרופה הבאה תהיה בהזרקה בהתאם למשקל. בהשמנה סביר להניח שהטיפול יהיה אנאחלוג של ג'י אל פי 1 וכאשר אין השמנה אז אינסולין בזלי. המטופלים שכדאי לנסות אצלם טיפול באקטוס הם גברים צעירים עם תנגודת קשה לאינסולין ובקשישים עם עצירות אקטוס היא תרופת הבחירה. במטופלים עם השמנה חשוב קודם למצות את התרופות שקשורות בירידה במשקל כלומר מטפורמין, מעכבי ספיגה חזרה של גלוקוז בכליה ואנאלוג של ג'י אל פי 1. תופעות לוואי של מערכת העיכול שכיחים במטפורמין, פרנדאז ואנאלוג של ג'י אל פי 1



עדכון נובמבר 2016

  ד"ר עמיר בשקין

מרפאה  ללקוחות כללית מושלם ופרטי

ימי ג' אחר הצהריים 

רח' הרצל 77 נהריה

טלפון 072-2567804

doctorbashkin@gmail.com

     אנדוקרינולוגיה שימושית       

גישה מעשית לבעיות באנדוקרינולוגיה וסוכרת       

 המידע לא מחליף התייעצות עם רופא      

  

התרופות לטיפול בסוכרת סוג 2




חלוקה לפי קבוצות


biguanides sulfonylureas meglitinides thiazolidinedione alpha glucosidase inhibitor dipeptidyl peptidase inhibitor glucagon like peptide 1 (GLP-1) analog sodium glucose cotransporter-2 (SGLT2) inhibitor
Drugs in the group metformin (metformin-teva, glucomin, glucophage) glibenclamide (gluben), glimepairide (amaryl), glipizide (gluco-rite) repaglinide (novonorm) pioglitazone (actos) acarbose (prandase, acrose) januvia (sitagliptin), galvus (vildagliptin), onglyza (saxagliptin), trajenta (linagliptin) victoza (liraglutide), bydureon (exenatide ER), lyxumia (lixisenatide), trulicity (dulaglutide) forxiga (dapagliflosin), jardiance (empagliflozin)
mechanism of action הורדת תנגודת לאינסולין בכבד גירוי להפרשת אינסולין בלבלב דרך קישור לקולטן ספציפי בתאי ביתא גירוי להפרשת אינסולין בלבלב דרך קישור לקולטן ספציפי בתאי ביתא הורדת תנגודת לאינסולין בכבד, בשריר ושומן דרך קישור לקולטן בגרעיני התאים עיכוב אנזים המפרק פחמימות מורכבות במעי גירוי להפרשת אינסולין דרך עיכוב האנזים האחראי על פירוק של הורמונים אינקרטינים הגברת פעילות של ההורמון האינקרטיני ג'י אל פי 1 עיכוב של הטרנספורטר שאחראי על עיקר הספיגה חזרה של גלוקוז מהשתן לדם
המאפיין של הקבוצה הרבה יתרונות מעט חסרונות פוטנית בהתחלה אך מאכזבת סולפונילאוריאה משופר משפיעה על המון גנים פועלת מקומית במעי אין כל כך תופעות לוואי פעילות איקרטינית גבוה המדכאת את התיאבון הפרשת המון גלוקוז בשתן
main side effect מערכת עיכול היפוגליקמיה היפוגליקמיה פחות מסולפונילאוריאה עליה במשקל בשני מנגנונים גזים אין כל כך בחילות זיהומים בדרכי השתן והגניטליה
cardio-vascular safety יתרון, לא נבדק במחקר ספציפי נטרלי, לא נבדק במחקר ספציפי נטרלי, לא נבדק במחקר ספציפי יתרון, נבדק במחקרים ספציפיים נטרלי ואולי יתרון, לא נבדק במחקר ספציפי נטרלי נבדק במחקרים ספציפיים יתרון בתכשירים ארוכי הטווח, נבדק במחקרים ספיציפיים יתרון, נבדק במחקרים ספציפיים
Renal - Glomerular filtration rate להקטין מינון אם פחות מ 60 להפסיק אם פחות מ 30 מעל 40 עדיף אמריל ומתחת ל 40 עדיף על גלוקו-רייט אפשר להשתמש בכל הטווח ללא התאמת מינון מתחת ל 30 עדיף שלא עקב תופעות הלוואי מתחת ל 25-30 להפסיק אפשר להשתמש בכל הטווח עם התאמת מינון מתחת ל 50 עדיף ויקטוזה ומתחת ל 30 להפסיק פורסיגה רק במעל 60, ג'רדיאנס רק במעל 45