ד"ר עמיר בשקין

מרפאה  ללקוחות כללית מושלם ופרטי

ימי ג' אחר הצהריים 

רח' הרצל 77 נהריה

טלפון 072-2567804

doctorbashkin@gmail.com

     אנדוקרינולוגיה שימושית       

גישה מעשית לבעיות באנדוקרינולוגיה וסוכרת       

 המידע לא מחליף התייעצות עם רופא      

  

תרופות מבוססות הורמונים אינקרטינים


תרופות המגבירות את הפעילות של ההורמונים האינקרטינים שמופרשים מהמעי ומגרים את הלבלב להפריש אינסולין



מושגים

Incretin hormone : הורמון אינקרטינין
GLP-1 : ג'י אל פי 1
GIP : ג'י אי פי
Dipeptidyl peptidase 4 enzyme: אנזים דיפפטידיל פפטידאז 4
DPP4 Inhibitor : מעכב של די פי פי 4
Gliptins : גליפטינים
Exendin 4: אקסנדין 4



הקדמה
הורמונים אינקרטינים אלו הורמונים המופרשים מהמעי ומגבירים הפרשת אינסולין ומדכאים הפרשת גלוקגון. ההגברה של הפרשת האינסולין היא פיזיולוגית כלומר ההורמונים האינקרטינים מגבירים הפרשת אינסולין רק אם רמת הגלוקוז בדם גבוהה. ידוע על שני הורמונים אינקרטינים, ג'י אי פי המופרש מתחילת המעי הדק וג'י אל פי 1 המופרש מסוף המעי הדק. בסוכרתיים נמצא שרק הזלפה של ג'י אל פי 1 מגבירה הפרשת אינסולין ומקטינה הפרשת גלוקגון וכך משפרת את איזון הסוכרת. התרופות שמגבירות את הפעילות של ההורמונים האינקרטינים לא גורמות לעלייה במשקל ולא גורמות להיפוגליקמיות אבל יקרות


מנגנון הפעולה
התרופות האינקרטיניות מעלות רמת ג'י אל פי 1 בשני הדרכים, מתן של ג'י אל פי 1 מבחוץ או עיכוב של האנזים דיפפטידיל פפטידאז 4 האחראי לפירוק של ג'י אל פי 1 ו ג'י אי פי. מעכבי די פי פי 4 או גליפטינים הם תרופות לסוכרת המעכבות את האנזים דיפפטידיל פפטידאז 4. בדרך כלל גליפטינים מעלים את הרמה של ג'י אל פי 1 פי 2-3 בעוד שאגוניסט לרצפטור ל ג'י אל פי 1 מעלה את הרמה פי 6-10 מעבר לרמת הפעילות הפיזיולוגית. התרופות המבוססות הורמונים אינקרטינים כולל הגליפטינים והאגוניסטים לרצפטור ג' אל פי 1 לא גורמות להיפוגליקמיות בפני עצמן אבל בשילוב עם תרופות שגורמות להיפוגליקמיה עלולות להגביר סיכון להיפוגליקמיה


גליפטינים
הגליפטינים אלו תרופות פומיות הנמצאות בשימוש נרחב בטיפול בסוכרת סוג 2 לרוב בשילוב עם מטפורמין. מטפורמין מגביר הפרשת ג'י אל פי 1 מקצה המעי הדק במנגנון לא ברור ולכן השילוב עם גליפטין יעיל. הגליפטינים שנקראים גם מעכבי די פי פי 4 מתאפיינים בפרופיל בטיחות מצויין לטווח קצר ולרוב לא גורמים לתופעות לוואי. הנציגים של הקבוצה בארץ הם סיטאגליפטין או בשמה המסחרי ז'נוביה, וילדאגליפטין או בשמה המסחרי גלבוס, סאקסאגליפטין או בשמה המסחרי אונגלייזה ולינאגליפטין או בשמה המסחרי טרג'נטה. היעילות של כל הגליפטינים מבחינת איזון הסוכרת דומה, ברוב המחקרים בחולי סוכרת מסוג 2 רמת ההמוגלובין המסוכרר הייתה סביב 8.3% ושימוש בגליפטין הוריד את ההמוגלובין מסוכרר ב 0.7%-0.8% בהשוואה לפלצבו וללא עליה במשקל. כל הגליפטינים מתפנים דרך הכליות ולכן צריך להתאים את המינון לתפקוד הכלייתי פרט לטרג'נטה שהפינוי הכלייתי שלה זניח ואין צורך בהתאמת מינון באי ספיקת כליות.


אגוניסטים לרצפטור של ג'י אל פי 1
התרופות האגוניסטיות לרצפטור של ג'י אל פי 1, אלו פפטידים הנקשרים לקולטן של ג'י אל פי 1 ומפעילים אותו. בפפטידים הללו בוצע שינוי ברצף של חומצות האמינו כך שיהיו עמידים בפני פירוק על ידי האנזים דיפפטידיל פפטידאז 4. כל התרופות האגוניסטיות לרצפטור של ג'י אל פי 1 ניתנות בזריקה תת עורית. האגוניסטים לרצפטור של ג'י אל פי 1 יותר פוטנטים מהגליפטינים ומורידים את ההמוגלובין מסוכרר ב 1%. הרמה הגבוהה של ג'י אל פי 1 גורמת לעיכוב בהתרוקנות הקיבה וכן לדיכוי מרכזי של התיאבון ולכן האגוניסטים לרצפטור גורמים לירידה במשקל בממוצע של 2-3 ק"ג. האגוניסטים לרצפטור נחלקים בהתאם לשלד של המולקולה ולמשך הפעילות. באופן כללי התכשירים הארוכי הטווח יותר פוטנטים מהקצרי הטווח מבחינת איזון הסוכרת והירידה במשקל. מהנציגים הנמצאים בארץ רק לליראגלוטייד או בשמה המסחרי ויקטוזה, שלד דומה ל ג'י אל פי 1 האנושי ויתר התכשירים עם רצף חומצות אמינו דומה לאקסנידין 4 שזה חלבון שנתגלה ברוק של לטאה וגם נקשר לרצפטור של ג'י אל פי 1 ומפעיל אותו. התכשירים קצרי טווח הם אקסנטייד או בשמה המסחרי ביאטה הניתנת פעמיים ביום וליקסיסנטייד או בשמה המסחרי ליקסומיה הניתנת פעם ביום לפני הארוחה העקרית. התכשירים הקצרי טווח מורידים את רמת הגלוקוז בעיקר בארוחה שלאחר ההזרקה. התכשירים הארוכי הטווח הם ויקטוזה הניתן פעם ביום או אקסנטייד בשיחרור מושהה שנקרא בידוריון וניתן פעם בשבוע, התכשירים ארוכי הטווח משפיעים בעיקר על ההיפרגליקמיה בצום. בחילות הן תופעת הלוואי השכיחה ביותר בעיקר בתחילת הטיפול ולרוב חולפות, רק אחוזים בודדים נאלצים להפסיק את הטיפול


דלקת בלבלב - פנקריאטיטיס
קיימת שאלה לא פתורה האם התרופות המבוססות הורמונים אינקרטינים קשורות בסיכון מוגבר לפנקריאטיטיס. במחקרים נמצא שהתרופות האגוניסטיות לרצפטור של ג'י אל פי 1 מעלות את הרמה של אנזימי הלבלב עמילאז וליפאז אבל בדרך כלל בתוך טווח הנורמה. לגבי האגוניסטים לרצפטור קיימות עדויות שיתכן שמעלים במעט את הסיכון לפנקריאטיטיס. במידה והייתה פנקריאטיטיס אידיופאטית בעבר לא מומלץ להשתמש בתרופות המבוססות הורמונים אינקרטינים, אבל אם הייתה פנקריאטיטיס עם סיבה שנפתרה כמו טריגליצרידים גבוהים או אבן בכיס מרה אז אין מניעה להשתמש בתרופות