מטפורמין ומערכת העיכול


מטפורמין מצטברת במעי הדק וחלק מההשפעה המטיבה של התרופה היא דרך ההשפעות על המעי הדק



מושגים

Metformin : מטפורמין שמות מסחריים גם גלוקומין או גלוקופאג

Biguanides : ביגואנידים

Phenformin: פנפורמין

Lactic Acidosis : חמצת לקטית

GLP-1: ג'י אל פי 1

DPP4 Inhibitor: מעכב די פי פי 4

Ileum : אילאום, האזור שבסוף מעי הדק



הקדמה
מטפורמין היא התרופה הנרשמת ביותר בעולם לטיפול בסוכרת סוג 2, עקב היעילות הרבה ופרופיל הבטיחות המצוין. התרופה שייכת למשפחת הביגואנידים ונכנסה לשימוש באירופה בסוף שנות החמישים. תרופה אחרת מהמשפחה בשם פנפורמין גרמה לחמצת לקטית מסוכנת והוצאה משימוש, החשש מחמצת לקטית גרמה לעיכוב באישור התרופה על ידי רשות התרופות האמריקאית עד ל 1995. ההיארעות של חמצת לקטית עם מטפורמין נמוכה בהרבה מאשר עם הפנפורמין ונדירה ביותר. למרות שמטפורמין נמצאת בשימוש עשרות שנים, עדיין מנגנון הפעולה לא לגמרי ברור ועדויות חדשות מצביעות על החשיבות הרבה של ההשפעות של התרופה במעי


מטבוליזם
מטפורמין היא תרופה הידרופילית ולכן לא חודרת בדיפוזיה את ממברנות התאים אלא נספגת באמצעות טרנספורטים (חלבונים שמכניסים את המטפורמין לתאים) ספציפיים במעי הדק. הזמינות הביולוגית של מטפורמין היא 50%, כלומר רק מחצית מהכמות נספגת לדם. הזמינות הביולוגית של התרופה עולה כשיורדים במינון (עקב המגבלה של כמות הטרנספורטרים במינונים גבוהים) אבל ההשפעה של מינונים נמוכים היא באופן לא פרופורציונאלי נמוכה. הקישור של מטפורמין לחלבונים בדם זניחה ומעל 90% מהתרופה מופרשת בשתן ללא שינוי

מנגנון הפעולה
כפי שכבר הוזכר, למרות שהתרופה בשימוש עשרות שנים מנגנון הפעולה לא לגמרי מובן. ההשפעה העיקרית של התרופה היא לאחר שהתרופה נספגת לדם, בעיקר דיכוי של הגלוקוניאוגנזה המוגברת בכבד. השפעה פחותה היא שיפור הקליטה של גלוקוז ברקמות הפריפריות שומן ושריר. למטפורמין השפעה מקומית במעי שמתבטאת בקליטה מוגברת של גלוקוז והגברה של מטבוליזם ללא חמצן (אנאירובי) של גלוקוז. בנוסף התרופה מגבירה הפרשה של הורמונים מדכאי תיאבון מהמעי, בעיקר ההורמון האינקרטיני ג'י אל פי 1

מטפורמין ומערכת העיכול
התרופה שלא נספגת בתחילת המעי הדק מצטברת בסוף המעי הדק לרמות גבוהות בהרבה מהרמה בדם. התרופה גורמת לקליטה מוגברת של גלוקוז במעי וניצולו במטבוליזם ללא חמצן וייצור של חומצה לקטית. יתכן שההשפעה המקומית במעי יותר חשובה מההשפעה הסיסטמית. בעכברים מתן מטפורמין פומי הורידה את רמת הגלוקוז יותר מאשר במתן ורידי ובבני הדם נמצא שבמתן תוך ורידי של התרופה לא נמצאה השפעה חריפה של התרופה על רמת הגלוקוז בדם. תופעות הלוואי השכיחות ביותר של מטפורמין הן תופעות של מערכת העיכול כולל בחילות, הקאות, כאב בטן ושלשולים. עד 25% מהמשתמשים סובלים מהתופעות הללו, התחלת טיפול במינון נמוך ועלייה הדרגתית במינון מסייעת להתמודד עם התופעות לוואי הללו. בכל זאת 5% מהמטופלים לא מצליחים לסבול את התרופה כלל. מטפורמין מגבירה הפרשה של ההורמון האינקרטיני ג'י אל פי 1, לא דרך גירוי ישיר של התאים המפרישים וגם לא דרך עיכוב הפירוק של ההורמון על ידי די פי פי 4. כנראה התרופה מגבירה את ההפרשה של ג'י אל פי 1 דרך קישור לקולטן מוסקריני. מטפורמין מעכבת את הספיגה של מלחי המרה באיליום, החלק הסופי של המעי הדק וכך הרמה של מלחי המרה בחלל המעי עולה. תרופות קושרות מלחי מרה גורמות לעלייה בהפרשת ג'י אל פי 1 ויתכן שזה אחד המנגנונים שהתרופה מגבירה הפרשת ג'י אל פי 1. רמה גבוהה של מלחי המרה במעי היא כנראה גם קשורה לחלק מתופעות הלוואי במערכת העיכול. פינוי מוגבר של מלחי מרה במעי על ידי תרופות קושרות מלחי מרה היא כנראה הגורם לירידה ברמת הכולסטרול אל די אל (הכולסטרול הרע). מטפורמין דומה במבנה לאגוניסטים של הקולטן לסרטונין מסוג 3 ועל ידי קישור לקולטן לסרטונין עלולה לגרום לבחילות, הקאות, כאב בטן ושלשולים ויתכן שזו אחת הגורמים לתופעות הלוואי

מטפורמין וחמצת לקטית
ההיארעות של חמצת לקטית בשימוש עם מטפורמין בחולי סוכרת מסוג 2 היא נמוכה ביותר ובעיקר בכאלו עם אי ספיקת כליות. השימוש במטפורמין מעכב את הגלוקוניאוגינזה ולכן פחות לקטאט עובר מטבוליזם בכבד לפירובאט, מצד שני התרופה מגבירה ייצור של לקטאט במעי על ידי קליטה וניצול אנאירובי של גלוקוז. בנוכחות תפקוד כלייתי תקין עודף חומצה לקטית מתפנה בכליות אבל באי ספיקת כליות מתקדמת הלקטאט עלול להצטבר לרמה מסוכנת. בעכברים נמצא שהמעי הוא המקור העיקרי ללקטאט

תכשיר חדש של מטפורמין
תכשיר חדש של מטפורמין נמצא בשלבי פיתוח ותוכנן כך שהתרופה תשתחרר ותפעל במעי הדק הסופי. הזמינות הביולוגית של התכשיר החדש קטנה ב 50% מהזמינות הביולוגית של מטפורמין בשחרור מיידי ובשחרור מושהה. למרות הירידה של הספיגה לדם, היעילות בהורדת רמת הגלוקוז נשמרת ואף ב 40% יותר גבוהה מאשר תכשיר מטפורמין בשחרור מושהה. הדבר מוכיח את החשיבות של המעי כאתר שהתרופה משפיע דרכו על משק הגלוקוז. התכשיר של המטפורמין שעיקר השפעתו במעי הדק הסופי גם מגביר הפרשת ג'י אל פי 1 יותר מאשר מטפורמין בשחרור מיידי או מושהה



ספרות


DeFronzo RA, Buse JB, Kim T, Burns C, Skare S, Baron A, Fineman M. Once-daily delayed-release metformin lowers plasma glucose and enhances fasting and postprandial GLP-1 and PYY: results from two randomised trials. Diabetologia. 2016 Aug;59(8):1645-54. doi: 10.1007/s00125-016-3992-6. PubMed PMID: 27216492; PubMed Central PMCID: PMC4930485.

McCreight LJ, Bailey CJ, Pearson ER. Metformin and the gastrointestinal tract. Diabetologia. 2016 Mar;59(3):426-35. doi: 10.1007/s00125-015-3844-9. Review. PubMed PMID: 26780750; PubMed Central PMCID: PMC4742508.


עדכון דצמבר 2016

  ד"ר עמיר בשקין

מרפאה  ללקוחות כללית מושלם ופרטי

ימי ג' אחר הצהריים 

רח' הרצל 77 נהריה

טלפון 072-2567804

doctorbashkin@gmail.com

     אנדוקרינולוגיה שימושית       

גישה מעשית לבעיות באנדוקרינולוגיה וסוכרת       

 המידע לא מחליף התייעצות עם רופא