תת פעילות של בלוטת התריס (בלוטת המגן) - חוסר בהורמוני בלוטת התריס, היפותירואידיזם או תת-תריסיות


במדינות ללא חסר ביוד לרוב נגרם עקב הרס אוטואימוני ואחר כך עקב נזק משני לטיפול כמו ניתוח, הקרנה או תרופות



מושגים

TSH : ההורמון הממריץ את בלוטת התריס
Thyroxine (T4) : טי 4
Triiodothyronine (T3) : טי 3
Hashimoto's disease : מחלת השימוטו
Iatrogenic : איאטרוגני
Deiodinase : דהיודינאז
Anti Thyroid Peroxidase antibodies : נוגדנים כנגד הפראוסידאז של בלוטת התריס
Anti Thyroglobulin antibodies : נוגדנים כנגד תירוגלובולין
Levothyroxine : לבותירוקסין


הקדמה
הורמוני בלוטת התריס (בלוטת המגן) אחראים על הצמיחה, השגשוג וההבשלה של תאי הגוף בחיים העוברים וביינקות, לאורך כל החיים משפיעים על שיחלוף החומרים ולמעשה חיוניים לתפקוד תקין של כל אברי הגוף. הורמוני בלוטת התריס כולל טירוקסין (טי4) וטרייודוטירונין (טי3), מופרשים מבלוטת התריס, כאשר טי4 הוא ההורמון העיקרי האגור ומופרש מבלוטת התריס וטי3 הוא ההורמון הפעיל. ברקמות רבות בגוף טי4 הופך לטי3 על ידי האנזים דיודינאז. חסר בהורמוני בלוטת התריס שכיח במיוחד בנשים והסיבה השכיחה היא מחלת השימוטו. מחלת השימוטו היא מחלה אוטואימונית המתבטאת בדלקת כרונית המובילה להרס של בלוטת התריס לאורך שנים. בתת פעילות של בלוטת התריס הדיודינאז פעיל ביתר, בהתאם רמת טי3 גבוהה יחסית לרמת טי 4 ולכן ההערכה של רמת הורמוני בלוטת התריס מבוצעת בעיקר לפי רמת טי4. הפרשת הורמוני בלוטת התריס היא תחת הבקרה של ההורמון הממריץ את בלוטת התריס. באופן נורמאלי, ירידה קטנה בהפרשת הורמוני בלוטת התריס מובילה לעלייה גדולה בהפרשת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס מההיפופיזה. תת פעילות של בלוטת התריס נחלקת בהתאם לחומרה, לתת קלינית או גלויה. בתת פעילות תת קלינית רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס מוגברת אבל רמת הטי4 בטווח הנורמה ואילו בגלויה רמת הטי4 מתחת לטווח הנורמה ולכן גם רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס עוד יותר גבוהה, לרוב מעל 10


אטיולוגיה
תת פעילות של בלוטת התריס הינה ההפרעה האנדוקרינית השכיחה ביותר, אחרי סוכרת, בעיקר בנשים והשכיחות עולה עם הגיל. השכיחות של תת פעילות של בלוטת התריס בנשים מעבר לגיל 60 כ 10%, רוב המקרים עקב תת פעילות תת קלינית עם עלייה קלה בהורמון הממריץ את בלוטת התריס בלבד וללא תלונות ספציפיות. תת פעילות של בלוטת התריס נחלקת לראשונית כלומר ההפרעה בבלוטת התריס (המגן) או מרכזית, המרכזית נחלקת לשניונית כלומר הפרעה בבלוטת יותרת המוח (היפופיזה) או שלישונית כלומר ההפרעה בבלוטת תת הרמה (היפותלמוס). מעל 99% המקרים של תת פעילות של בלוטת התריס נגרמים ממחלה בבלוטת התריס, היתר עקב הפרעה מרכזית בעיקר בבלוטת ההיפופיזה. בעולם הסיבה השכיחה לחוסר בהורמוני בלוטת התריס היא חסר ביוד. בארץ אין חסר חמור ביוד והסיבה השכיחה ביותר היא מחלת השימוטו ואחריה נזק לבלוטת התריס עקב טיפול (איאטרוגני). תת פעילות של בלוטת התריס על רקע של הטיפול נחלקת להפרעה על רקע של ניתוח בצוואר כולל כריתה חלקית או שלמה של בלוטת התריס, נזק משני להקרנה כמו טיפול ביוד רדיואקטיבי או הקרנה חיצונית של הצוואר ותרופות. התרופות העיקריות שגורמות לחסר בהורמוני בלוטת התריס הן תרופות המגבירות את הדלקת האוטואימונית בבלוטה כמו ליתיום, אמיודרון (פרוקור), אינטרפרון גמא ואינטרלאוקין 2. חלק מהתרופות האנטי אפילפטיות כמו פניטואין, למיקטאל וקרבאמזאפין (טגרטול) גורמות לפירוק מוגבר של הורמוני בלוטת התריס בכבד. סיבות נדירות מאוד הן הסננה של בלוטת התריס בהמוכרומטוזיס סרקואידוזיס ועוד, אבל לרוב המחלות יתבטאו באברים אחרים לפני המעורבות בבלוטת התריס. הפרעה בהיפופיזה שתוביל לחסר בהורמוני בלוטת התריס היא גם נדירה יחסית ובעיקר על רקע של גידול שפיר במיוחד אדנומה היפופיזרית. הפרעות גנטיות באנזימים החיוניים לייצור הורמוני בלוטת התריס הן נדירות יחסית ויאבחנו כתת פעילות מולדת או בילדות המוקדמת


אבחנה
האבחנה של חוסר בהורמוני בלוטת התריס מתבססת בעיקר על בדיקות המעבדה כי לרוב התלונות והסימנים לא ספציפיים לאבחנה. התסמינים של תת פעילות בבלוטת התריס כוללים עייפות, עליה במשקל, אי סבילות לקור, עצירות, יובש בעור, כאבי שרירים, הפרעה בריכוז ואי סדירות בווסת. במקרים קשים, איטיות בתנועות ובדיבור, נפיחות של העור בעיקר בפנים. הסימנים המאפיינים תת פעילות בבלוטת בלוטת התריס הם זפק (הגדלה של בלוטת התריס נקרא גם גויטר), עיכוב בהרפיה של הרפלקסים הגידיים העמוקים, האטה בדופק, יתר לחץ דם דיאסטולי ונפיחות ברקמות. תת פעילות של בלוטת התריס מלווה גם בהפרעות מטבוליות, בעיקר היפרכולסטרולמיה, היפרטריגליצרידמיה, אנמיה מאקרוציטית, עליה באנזימי שריר כמו קריאטינין קינאז ורמת נתרן נמוכה בדם (היפונתרמיה). הופעת התסמינים תלויה בקצב התפתחות של החסר בהורמוני בלוטת התריס (התפתחות מהירה תלווה ביותר תסמינים), בגיל (בגיל מתקדם יותר יהיו פחות תסמינים) וברגישות האישית של המטופל להורמוני בלוטת התריס. בחברה המערבית באופן כללי התלונות של עלייה במשקל ועייפות שכיחות ללא קשר לתת פעילות של בלוטת התריס ולרוב התלונות והסימנים לא מועילים לאבחנה. ברוב המטופלים תת פעילות של בלוטת התריס מאובחנת בשלב תת קלינית ולרוב אין תלונות וסימנים, בנוסף לרוב המחלה מתפתחת בהדרגתיות לאורך שנים ואז התלונות והסימנים דלים. קושי נוסף בתמונה הקלינית הוא הדמיון לתהליך ההזדקנות, כולל עייפות, תשישות, עצירות, איטיות בתנועות ובחשיבה וירידה בזיכרון. באופן נורמאלי, ירידה קטנה ברמת הטי4 אפילו בטווח הנורמה מובילה לעלייה גדולה יחסית ברמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס ולכן רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס מהווה מעין מגבר של השינוי בתפקוד הבלוטה. בהתאם רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס נחשבת בדיקת הבחירה בתנאי שאין הפרעה בהיפופיזה או בהיפותלמוס. טווח הנורמה של ההורמון הממריץ את בלוטת התריס בארץ עד 4-5 במבוגרים, בעוד שבמחקרים באוכלוסיה צעירה ובריאה, ללא עדות למחלה בבלוטת התריס, רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס קטנה מ 2.5. הטווח העליון של הנורמה של רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס עולה עם הגיל ובקשישים מעבר לגיל 80, מעל טווח הנורמה המדווח בארץ. רוב המקרים של תת פעילות של בלוטת התריס נגרמים עקב מחלה אוטואימונית ואז עלייה הדרגתית ברמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס לאורך שנים מחזקת את האבחנה. לעומת זאת רמה מוגברת חד פעמית של ההורמון הממריץ את בלוטת התריס, שכיחה עקב החלמה ממחלה חריפה, ההחלמה מדלקת הרסנית בבלוטת התריס וטעויות מעבדה. לכן בהיפותירואידיזם תת קליני, לא מומלץ להתחיל טיפול לפני שחוזרים על מדידת רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס לאחר מספר חודשים וב 50% הרמה החוזרת תקינה. מחלת השימוטו קשורה לרקע גנטי ספציפי ולכן שכיח סיפור משפחתי של מחלת השימוטו או מחלת גרייבס בעיקר בצד של האם. בחלק מהמקרים מופיע גויטר (הגדלה של בלוטת התריס) בעיקר בתחילת המחלה. אבחנה מוחלטת של מחלת השימוטו מצריכה הדגמה של הסננה של רקמת בלוטת התריס בתהליך דלקתי לימפוציטארי כרוני. אולם האבחנה ברורה מהתמונה הקלינית והמעבדתית ואין צורך בביופסיה. בהערכה של תת פעילות, קודם מודדים את רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס ואם מוגברת אז מעריכים את רמת הורמוני בלוטת התריס לפי טי4 חופשי, כאמור, בתת פעילות האנזים שמעביר טי4 לטי3 פעיל ביתר. זאת גם הסיבה שבשלב מוקדם של תת פעילות של בלוטת התריס, אפילו שרמת טי4 יורדת רמת טי3 נשארת תקינה. סיבות נוספות לעלייה ברמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס הן מחלה חריפה (ללא מחלה בבלוטת התריס), החלמה מדלקת חולפת בבלוטת התריס, נוכחות של נוגדנים הטרופילים המפריעים למדידה, חסר בגלוקוקורטיקואידים, תנגודת להורמוני בלוטת התריס ואדנומה ביותרת המוח המפרישה את ההורמון הממריץ את בלוטת התריס (יתבטא בעודף הורמוני בלוטת התריס). במקרה של תת פעילות של בלוטת התריס על רקע של הפרעה מרכזית (היפופיזה או היפותלמוס) רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס בדרך כלל נמוכה אבל לעיתים תקינה או מעט מוגברת. הסיבה לרמה המוגברת היא הפרשה של מקטעי ההורמון הממריץ את בלוטת התריס הנמדדים אבל לא פעילים. במקרה שהרמה מעט מוגברת, הרמז לאבחנה הוא רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס נמוכה יחסית לרמת הטי4. כפי שהוזכר אם רמת טי 4 חופשי נמוכה מטווח הנורמה אז רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס אמורה להיות מעל 10. הנוגדנים המשמשים לאבחנה של הרס אוטואימוני של בלוטת התריס הם נוגדנים כנגד הפראוקסידאז של בלוטת התריס וכנגד תירוגלובולין, אבל רק הנוגדנים כנגד הפראוקסידאז נמצאו קשורים משמעותית להתפתחות תת פעילות של בלוטת התריס. העדר של נוגדנים כנגד הפראוקסידאז לא שולל מחלת השימוטו כי הנוגדנים חיוביים רק בשני שלישים מהחולים. אם כייל הנוגדנים כנגד הפראוקסידאז מוגבר הבדיקה נחשבת חיובית, לרוב רמה מוגברת לא חולפת מעצמה ואין צורך לעקוב אחרי כייל הנוגדנים. בהפותירואידיזם תת קלינית מומלץ לבדוק נוגדנים כנגד הפראוקסידאז מכוון שקשורים למעבר לתת פעילות גלויה


טיפול
בשנת 1891 הוחל הטיפול בתת פעילות של בלוטת התריס באמצעות מיצוי של בלוטות תריס של חיות שהכיל תערובת של טי4 וטי3. בעקבות הגילוי שטי3 נוצר בגוף מטי4 ברקמות הגוף על ידי האנזים דיודינאז, טיפול הבחירה השתנה ללבוטירוקסין (אלטרוקסין, יוטירוקס סינטרואיד). הטיפול המשולב ב טי4 ו טי3 במחלוקת, ישנן עדויות שבמטופלים בלבותירוקסין עם תלונות של מחסור בהורמוני בלוטת התריס ורמת הורמון ממריץ את בלוטת התריס תקינה, יתכן חסר בהורמון טי3 ברקמות עקב הפרעה בתפקוד של הדהיודינאז. ב 1981 הותחל השיווק בישראל של תכשיר לבוטירוקסין בשם המסחרי אלטרוקסין, בתחילת 2011 שונה ההרכב של החומרים הלא פעילים בתרופה דבר שגרם לבהלה בציבור אשר הובילה להכנסה לשימוש של תכשירי הלבוטירוקסין הנוספים. לבוטירוקסין הוא טיפול הבחירה בזכות היעילות הרבה, מיעוט תופעות לוואי והמחיר הנמוך. התרופה נוחה למתן פומי עקב ספיגה טובה עם זמינות ביולוגית של 70%-80% וזמן מחצית חיים ארוך של שבוע המאפשר מתן יומי. עם זאת, הספיגה של תכשירי לבוטירוקסין שונים משתנה, לכן מומלץ להקפיד על שימוש בתכשיר אחד. במקרה של מעבר בין תכשירים יש לחזור על רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס כעבור 6 שבועות ולהתאים מינון. תכשירי אסטרוגן מעלים את הרמה של החלבון הקושר את הורמוני בלוטת התריס ולכן בכדי לשמור על הרמה של ההורמונים החופשיים, צריך לעלות את המינון של לבוטירוקסין. תרופות אחרות מגבירות את הפירוק של הורמוני בלוטת התריס, כמו חלק מהתרופות האנטי אפילפטיות, בהתאם מצריך מינון יותר גבוהה של לבוטירוקסין. ספיגת לבוטירוקסין מופרעת על ידי מזון וקפה, לכן ההמלצה היא ליטול את התרופה בצום בבוקר ולאכול או לשתות קפה אחרי חצי שעה – שעה לפחות. מרבית האנדוקרינולוגים בארץ ממליצים להימנע מאכילה ושתיית קפה במשך חצי שעה, כיוון שלרוב אין קושי בהשגת יעד האיזון ואין צורך לחכות שעה. אפשר ליטול אלטרוקסין גם 3 שעות לאחר ארוחת ערב בתנאי שבשעות הללו המטופל לא אכל. כדאי להפריד את הנטילה של לבוטירוקסין מנטילת תרופות אחרות, נטילה של תכשירי סידן וברזל מומלצת לפחות 4 שעות לאחר נטילת הלבוטירוקסין. קיימת תמימות דעים בחשיבות הטיפול בתת פעילות ראשונית של בלוטת התריס כאשר רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס מעל 10. כאשר רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס היא מעל טווח הנורמה אבל קטנה מ 10 אז מומלץ ניסיון טיפולי במיוחד במחלה תסמינית, בהריון וכשיש עדות למחלה אוטואימונית בבלוטת התריס. במקרים רבים יש עדות למחלה אוטואימונית בבלוטת התריס לפי סיפור משפחתי, גויטר דיפוזי נוקשה, נוגדנים חיוביים וסימני דלקת כרונית בסונר של בלוטת התריס (מרקם הבלוטה לא אחיד וגס וכן היפואקואי ועם ואסקולריות מוגברת), בעוד שתפקוד בלוטת התריס תקין לחלוטין. במקרים הללו הסיכון להתפתחות תת פעילות גבוה אבל לא ניתן לחזות תוך כמה שנים. תיאורטית היה רצוי לעכב או למנוע את התהליך הדלקתי בכדי להציל את בלוטת התריס אבל כל הטיפולים הקיימים היום לעיכוב דלקת כרונית גורמים לתופעות לוואי קשות בהרבה מאשר ההשלכות של התפתחות תת פעילות. בעקבות הטיפול, אופייני שיפור במספר הפרעות קליניות ומעבדתיות כולל דופק איטי, הפרעות בשינה, הפרעות במחזור והיפרכולסטרולמיה. כפי שהוזכר, בקשישים הגבול העליון של הנורמה של ההורמון הממריץ את בלוטת התריס גבוהה מצעירים ולכן לא מומלץ לטפל כאשר רמת ההורמון הממריץ קטנה מ 10. יעילות הטיפול והתאמת מינון לבוטירוקסין בהתאם לרמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס ולא לפי התלונות הלא ספציפיות. יעד הטיפול תלוי בגיל בצעירים מתחת לגיל 30-40 רצוי בחצי התחתון של הנורמה, בגיל הביניים בטווח הנורמה ומעבר לעשור השביעי אז 4-6. קשישים גם עלולים לסבול יותר מהשפעות של עודף לבוטירוקסין, בעיקר פירפור עליות ואוסטיאופורוזיס ולכן חשוב להימנע ממינון יתר. לפני הריון ובטרימסטר ראשון להריון יעד הטיפול הוא רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס עד 2.5 וטרימסטר שני ושלישי עד 3. לבוטירוקסין נספג במעי הדק אחרי התריסריון וחומציות הקיבה חשובה לספיגה יעילה. במטופלים הנזקקים למינון גבוה של לבוטירוקסין צריך לשלול הפרעה במערכת העיכול המקטינה את הספיגה, במיוחד צריך לשלול דלקת כרונית בקיבה ומחלת צליאק. נמצא שלאחר ניתוח בריאטרי מסוג מעקף קיבה הספיגה של לבוטירוקסין תקינה. באנשים עם מחלה היפופיזרית לא מתייחסים לרמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס אלא לרמת הורמוני בלוטת התריס בלבד. לרוב המטרה היא רמת טי4 חופשי בחצי העליון של הנורמה ורמת טי3 חופשי בטווח הנמוך של הנורמה. בדרך כלל מספיק לעקוב אחרי רמת טי4 חופשי בלבד, אבל בחלק מהמטופלים כדי שרמת טי3 חופשי תהיה בחלק התחתון של הנורמה אז רמת טי4 חופשי צריכה להיות בקצה העליון של הנורמה. בצעירים בריאים מתחילים מינון מלא של לבוטירוקסין ואילו בקשישים ובמיוחד כאלו עם מחלת לב איסכמית, מומלץ להתחיל במינון נמוך ולעלות מינון בהדרגה. בתת פעילות גלויה על רקע של מחלת השימוטו, המינון ההתחלתי של לבוטירוקסין הוא 1.6 מיקרוגרם לק"ג ליום וגבוה יותר לאחר כריתה שלמה של בלוטת התריס. בתת פעילות תת קלינית המינון ההתחלתי הוא 1 מיקרוגרם לק"ג ליום. בשנה הראשונה לאחר כריתה שלמה של בלוטת התריס עקב ממאירות כאשר המטרה היא דיכוי מלא של רמת ההורמון הממריץ את בלוטת התריס (פחות מ 0.1) אז המינון ההתחלתי המומלץ 2-2.2 מיקרוגרם לק"ג ליום. ככלל, ככל שהמטופל יותר רזה המינון לק"ג ליום מעט יותר גבוה וככל שהמטופל יותר עם השמנה המינון לק"ג ליום מעט יותר נמוך. בהריון יש צורך במינונים יותר גבוהים עד פי 1.5. במבוגרים עם העלייה בגיל, מינון הלבוטירוקסין הנדרש בכדי להשיג את יעדי האיזון יורד. לאחר התחלת טיפול בלבוטירוקסין ולאחר כל שינוי במינון, מושגת רמה יציבה של ההורמון הממריץ את בלוטת התריס אחרי 6 שבועות לפחות, לכן זה משך הזמן המינימאלי שרצוי להמתין טרם החזרה על בדיקות הדם



עדכון מרץ 2018

  ד"ר עמיר בשקין

מרפאה  ללקוחות כללית מושלם ופרטי

ימי ג' אחר הצהריים 

רח' הרצל 77 נהריה

טלפון 072-2567804

doctorbashkin@gmail.com

     אנדוקרינולוגיה שימושית       

גישה מעשית לבעיות באנדוקרינולוגיה וסוכרת       

 המידע לא מחליף התייעצות עם רופא