GLP-1 agonists

exenatide

byetta

bydureon

liraglutide

victoza

gliptins

DPP4 inhibitors

linagliptin

trajenta

januvia

sitagliptin

vildagliptin

galvus

saxagliptin

onglyza

metformin 

sulfonylurea

gluben

glibenclamide

amaryl

glimepiride

glucorite

glipizide

novonorm

repaglinide

acarbose

prandase

pioglitazone

actos

אגוניסטים של ג'יאלפי1

אקסנטייד

בייאטה

ביידוריון

לירגלוטייד

ויקטוזה

גליפטינים

מעכבי דיפיפי4

לינגליפטין

טרז'נטה

ז'נוביה

סיטגליפטין

וילדגליפטין

גלבוס

סאקסאגליפטין

אונגלייזה

תרופות


מטפורמין

סולפונילאוריאה

גלובן

גליבנקלמיד

אמאריל

גלימפרייד

גלוקורייט

גליפיזיד

נובונורם

ריפגלינייד

אקרבוז

פרנדאז

פיוגליוזון

אקטוס




glomerular filtration rate

שלבים של אי ספיקת כליות

בהתאם לרמת קצב הסינון הגלומרולרי 

היחידות: מ"ל לדקה ל 1.73 מטר בריבוע

=============================

דרגה 1: קצב סינון גלומרולרי מעל 90 עם הפרשת חלבון מוגברת בשתן

דרגה 2: קצבה סינון גלומרולרי 60-89

דרגה 3: קצב סינון גלומרולרי 30-59

דרגה 4: קצב סינון גלומרולרי 15-29

דרגה 5: קצב סינון גלומרולרי קטן מ 15

============================ 

הגישה להתאמת התרופות לסוכרת לתפקוד הכלייתי

הטיפול בסוכרת בנוכחות אי ספיקת כליות, חלק מהתרופות לסוכרת אסורות באי ספיקת כליות ואחרות מצריכות התאמת מינון

סוכרת סוג 2 ואי ספיקת כליות

הקדמה
מצד אחד רמת גלוקוז גבוהה לאורך שנים גורמת לנזק לכליות ומצד שני הירידה בתפקוד הכליות משפיעה על משק הגלוקוז. גלוקוז מסתנן בחופשיות לשתן ובשתן הראשוני בסוכרתיים ריכוז הגלוקוז גבוה. הכליות משקיעות אנרגיה רבה בספיגה חזרה של הגלוקוז מהשתן הראשוני לדם, אבל הספיגה של הגלוקוז לדם גורמת לנזק. קודם כל הגלוקוז שנספג חזרה לדם מעלה את רמת הגלוקוז בדם, יחד עם הגלוקוז נספג גם הרבה נתרן שגורם לעליית לחץ דם ולבסוף הירידה ברמת הנתרן בשתן מובילה לעלייה בלחץ הסינון בכליות שגורם לנזק לאזורי הסינון בכליות. שליש עד רבע מהגלוקוניאוגינזה (ייצור של גלוקוז שלא מפחמימות) הוא בכליות לכן באי ספיקת כליות מתקדמת הסיכון להיפוגליקמיות עולה וכן רמת הגלוקוז בצום בבוקר נמוכה בהשוואה ליתר היממה. לרוב באי ספיקת כליות מתקדמת, הירידה בתפקוד הכליות מלווה בשיפור באיזון הסוכרת כיוון שהתרופות שמתפנות מהכליות משפיעות יותר ובנוסף קיימת ירידה בתיאבון עקב האורמיה. בנוסף שליש מהאינסולין שניתן מבחוץ מתפנה דרך הכליות ולכן יש צורך להקטין את מינון האינסולין. חשוב לזכור, לקראת אי ספיקת כליות סופנית המדידה של המוגלובין מסוכרר לא אמינה, לרוב נמוכה מהאמיתי ועדיף להעריך את איזון הסוכרת לפי מדידות גלוקוז עצמיות. במטופלים עם אי ספיקת כליות מתקדמת על רקע של נפרופטיה סוכרתית, שכיחה טרשת עורקים מפושטת וצריך להיזהר היפוגליקמיות. באנשים עם טרשת עורקים בזמן היפוגליקמיה הפלאק הטרשתי פחות יציב והשכיחות של הפרעות קצב לב מסוכנות עולה. עדות קלינית לפגיעה בכליות קיימת ב 40% מהמטופלים עם סוכרת סוג 2, אולם לרוב האי ספיקת כליות קלה, דרגה 1-2 ורק באחוזים בודדים דרגה 4 ופחות. מומלץ להעריך את התפקוד הכלייתי במהלך המעקב לפי הקצב הגלמורלרי המחושב לפי רמת הקריאטינין. חשוב להדגיש, מרבית המטופלים עם סוכרת סוג 2 הם מעל גיל 65, באופן נורמאלי קיימת ירידה בקצב הסינון הגלומרולרי עם הגיל, כך שאי ספיקת כליות דרגה 2 היא לרוב חלק נורמאלי מתהליך ההזדקנות. מצד שני סוכרת מהווה סיבה מרכזית לאי ספיקת כליות סופנית, נפרופטיה סוכרתית היא הגורם לפגיעה בכליות ב 40-50 אחוזים מהמטופלים בדיאליזה כרונית. התאמה של התרופות לסוכרת לתפקוד הכליות חשובה, חלק מהתרופות אסורות לשימוש באי ספיקת כליות ובאחרות יש צורך בהתאמת המינון


אינסולין
שליש מהפינוי של האינסולין האקסוגני (מחוץ לגוף) הוא כלייתי לכן לקראת אי ספיקת כליות סופנית יש צורך בהקטנה משמעותית של מינון האינסולין ולעיתים אף להפסיק. אינסולין בטוח לשימוש בכל רמה של תפקוד כלייתי אבל הסיכון להיפוגליקמיות מוגבר, לכן יש להתחיל אינסולין במינון יותר נמוך ולבצע את הטיטרציה באופן יותר מתון


מטפורמין
התפקוד הכלייתי לא מאפשר או שהתרופה לא נסבלת עקב תופעות לוואי של מערכת העיכול. מטפורמין לא עובר מטבוליזם כלל ומתפנה בשלמותו דרך הכליות לכן התרופה מצטברת באי ספיקת כליות. ריכוז גבוה של מטפורמין מגביר מטבוליזם אנאירובי בתאים ומגביר סיכון לחמצת לקטית. ההיארעות של חמצת לקטית בטיפול במטפורמין היא נמוכה מאוד כ 3 מקרים ל 100,000 שנות טיפול אבל התמותה גבוה כ 50%. התמותה והתחלואה הקשורה בחמצת לקטית עקב טיפול במטפורמין, נמוכה בהרבה מהתחלואה והתמותה עקב היפוגליקמיות על רקע של שימוש בסולפונילאוריאה במטופלים עם אי ספיקת כליות. מטפורמין אושר לשיווק בעולם בתחילת שנות ה 60 ובארצות הברית אושר לשיווק רק ב 1995. בשנת 2016 רשות התרופות האמריקאית (FDA) אימצה את ההמלצות של האיגודים בתחום הסוכרת לנטר יותר את התפקוד הכלייתי כאשר הקצב הגלומרולרי יורד מתחת ל 60 מ"ל לדקה ולהפסיק מטפורמין כאשר קצב הסינון הגלומרולרי מתחת ל 30 מ"ל לדקה כאשר התפקוד הכלייתי יציב יש צורך להקטין מינון המטפורמין בקצב סינון גלומרולרי מתחת ל 45 מ"ל לדקה. חשוב מאוד לשים לב!!! השימוש במטפורמין באי ספיקת כליות רק באי ספיקת כליות יציבה. באי ספיקת כליות, סביב מצבים שקשורים בירידה בתפקוד הכלייתי כמו שימוש בחומר ניגוד על בסיס יוד או שימוש בתרופות טוקסיות לכליות כדאי להפסיק זמנית את השימוש בתרופה


סולפונילאוריאה
התרופות המגבירים הפרשת אינסולין ללא תלות ברמת הגלוקוז, לכן גורמות להיפוגליקמיות במיוחד בקשישים ובאי ספיקת כליות. ככל שהתרופה עם משך פעולה ארוך יותר, הסיכון להיפוגליקמיות רב יותר, בנוסף התרופות ממשפחת הסולפונילאוריאה נקשרות לאלבומין ביעילות ולכן קשות לפינוי בדיאליזה. גלובן או בשמה הגנרי גליבנקלמיד, היא התרופה הותיקה ביותר בקבוצת הסולפונילאוריאה שעדיין בשימוש. לתרופה שני מטבוליטים פעילים המתפנים כלייתית וכן משך הפעולה ארוך ולכן בקצב סינון גלומרולרי קטן מ 60 מומלץ להפסיק גליבנקלמיד. אמאריל (גלימפרייד) היא סולפונילאוריאה מדור יותר מתקדם מהגלובן, גורמת לפחות היפוגליקמיות והמתן יותר נוח, חד יומי. גלימפרייד עוברת מטבוליזם כבדי בעיקר אבל בכל זאת לא מומלצת בקצב סינון גלומרולרי פחות מ 30, עקב מטבוליים הפעילים המתפנים בכליות, ומשך פעולה ארוך. גרסה גנרית של האמאריל בשם גלימפרייד טבע נכנסה לסל הבריאות בתחילת 2015 כך שלרוב אין צורך בגלובן. גלוקורייט (גליפיזיד) היא תרופה ממשפחת הסולפונילאוריאה עם משך פעולה קצר. התרופה עוברת מטבוליזים כבדי והמטבוליטים לא פעילים, לכן אין צורך בהתאמת מינון באי ספיקת כליות. גלוקורייט היא הסולפונילאוריאה העדיף בקצב סינון גלומרולרי מתחת ל 40 ואפשר להשתמש בגלוקורייט בכל דרגה של תפקוד כלייתי וגם בדיאליזה


ריפאגלינייד
נובונורם (ריפאגלינייד) היא תרופה עם מנגנון פעולה דומה מאוד לסולפונילאוריאה וגם היא מגבירה את הפרשת האינסולין ללא תלות ברמת הגלוקוז. התרופה גורמת לפחות היפוגליקמיות מאשר הסולפונילאוריאה עקב משך הפעילות הקצר. המטבוליזם של התרופה ברובו כבדי ואין מטבוליטים פעילים, פחות מ 10% מהתרופה מתפנה בשלמותה בכליות. בעקרון התרופה מומלצת לשימוש בכל דרגה של אי ספיקת כליות, אבל באי ספיקת כליות מתקדמת התרופה עצמה עלולה להצטבר לכן עדיף להתחיל במינון קטן ולבצע את הטיטרציה יותר במתינות. ריפאגלינייד הוכנסה לסל הבריאות ב 2014 במטופלים עם קצב סינון גלומרולרי פחות מ 40 ובמטופלים אלו עדיפה על פני כל הסולפונילאוריאה כולל גלוקורייט


אקרבוז
הפרנדאז (אקרבוז) היא תרופה הפועלת מקומית במעי והספיגה שלה לדם מינימאלית. התרופה מעכבת את הפעילות של האנזים אלפא גלוקוזידאז וכך מקטינה פירוק וספיגת פחמימות מורכבות במעי הדק. הבעיה שהפחמימות הללו נצרכות במעי הגס על ידי חיידקים המייצרים גז, עקב כך התרופה גורמת לגזים, נפיחות, כאבי בטן ויציאות רכות. עקב פרופיל תופעות הלוואי והיעילות היחסית נמוכה התרופה נמצאת בשימוש מועט. קיים חשש שבאי ספיקת כליות מתקדמת התרופה שנספגת לדם והמטבוליטים שלה עלולים להצטבר, לכן עקב העדר מידע מומלץ להפסיק את התרופה בקצב סינון גלומרולרי קטן מ 30


פיוגליטזון
אקטוס (פיוגליטזון) היא התרופה היעילה ביותר להקטנת התנגודת לאינסולין ולשימור תפקוד תאי הביתא בלבלב, בכל זאת השימוש בה מועט יחסית עקב פרופיל תופעות הלוואי. מנגנון הפעולה של התרופה הוא הגברת ביטוי של גנים ודיכוי ביטוי של גנים אחרים באמצעות קישור לקולטן בגרעין התאים. התרופה לא עוברת מטבוליזם כלייתי כלל וגם לא גורמת להיפוגליקמיות כך שמהבחינות הללו מתאימה לשימוש באי ספיקת כליות. יחד עם זאת השימוש בה באי ספיקת כליות מתקדמת לא מומלץ עקב פרופיל תופעות הלוואי שכולל צבירת נוזלים ואוסטיאופורוזיס. למרות שמותר להשתמש בתרופה עד לקצב סינון גלומרולרי של 15 אני לא משתמש בתרופה מתחת לקצב סינון גלומרולרי של 30


אגוניסטים לרצפטור של ג'י אל פי 1
התרופות הללו ניתנות בהזרקה והיתרון העיקרי שלהן הוא ירידה במשקל. אגוניסטים לרצפטור של ג'י אל פי 1 לא גורמים להיפוגליקמיות בפני עצמם, אבל במקרים נדירים גורמים לאי ספיקת כליות חריפה. תופעות הלוואי השכיחות של התרופות ממשפחה זו הם חוסר תיאבון, בחילות והקאות שעלולים לגרום להתייבשות ואי ספיקת כליות. האגוניסטים שמבוססים על ג'י אל פי 1 אנושי הם ויקטוזה (ליראגלוטייד) וטרוליסיטי (דולאגלוטייד) שהפינוי שלהם הוא לא תלוי בכליות בכלל. האגוניסטים שמבוססים על חלבון מרוק של לטאה הם בידוריון וליקסומיה שהפינוי שלהם הוא כלייתי ולכן צריך להיזהר בקצב סינון גלומרולרי פחות מ 50 וצריך להפסיק בקצב סינון גלומרולרי פחות מ 30. בקצב סינון גלומרולרי מעל 50 אפשר להשתמש בכל האגוניסטים לג'י אל פי 1 אבל מתחת ל 50 הויקטוזה עדיפה כי היעילות והבטיחות נבדקו


גליפטינים – מעכבי דיפיפי4
גליפטינים הם תרופות המעלות את הרמה של ההורמונים האינקרטיניים על ידי עיכוב האנזים שמפרק אותם. התרופות הללו לא גורמות להיפוגליקמיות ונדיר מאוד שגורמות לתופעות לוואי. הגליפטינים מאושרים לשימוש בכל דרגה של תפקוד כלייתי פרט לאונגלייזה (סקסאגליפטין) בדיאליזה. כל הגליפטינים פרט לטרג'נטה (לינגליפטין) מתפנים דרך הכליות ולכן יש צורך בהתאמת מינון. במקרה של טרג'נטה הפינוי הכלייתי זניח והמינון שלה הוא 5 מ"ג פעם ביום בכל רמה של תפקוד כלייתי. ז'נובייה (סיטגליפטין) היא התרופה הראשונה מהקבוצה שנכנסה לשימוש. בקצב סינון גלומרולרי מעל 50 המינון של סיטאגליפטין הוא 100 מ"ג פעם ביום ובקצב סינון גלומרולרי פחות מ 30 המינון המומלץ הוא 25 מ"ג פעם ביום, בטווח הביניים המינון הוא 50 מ"ג פעם ביום. המינון הרגיל של גלבוס (וילדגליפטין) הוא 50 מ"ג פעמיים ביום, בקצב סינון גלומרולרי מתחת ל 50 המינון המומלץ הוא 50 מ"ג פעם ביום. המינון הרגיל של אונגלייזה הוא 5 מ"ג פעם ביום ובקצב סינון גלומרולרי מתחת ל 50 צריך להקטין מינון ל 2.5 מ"ג פעם ביום


מעכבי ספיגה חזרה של גלוקוז בשתן
המשפחה החדשה ביותר של תרופות במתן פומי לסוכרת סוג 2. מדובר במשפחת תרופות מבטיחה מאוד כי בנוסף לשיפור איזון הסוכרת גורמת לירידה במשקל, ירידה בלחץ הדם ושמירה על הכליות והלב. התרופות הללו חוסמות חלק גדול מהספיגה של הגלוקוז מהשתן הראשוני לדם ולכן הרבה גלוקוז מופרש בשתן. הפרשת הגלוקוז בשתן היא הגורם לשיפור באיזון הסוכרת וירידה במשקל. יחד עם גלוקוז מופרש הרבה נתרן ולכן לחץ הדם יורד. ככל שקצב הסינון הגלומרולרי יורד אז פחות גלוקוז מסתנן לשתן הראשוני ואז יעילות התרופות באיזון הסוכרת יורדת. בארץ משווקות שתי תרופות מהקבוצה, פורסיגה (דאפאגליפלוזין) שאפשר להשתמש בקצב סינון גלומרולרי מעל 60 וג'רדיאנס (אמפאגליפלוזין) המאושרת לשימוש בקצב סינון גלומרולרי מעל 45


סיכום
מכל הסולפונילאוריאה, הגלוקורייט היא העדיפה ביותר באי ספיקת כליות והנובונורם עוד יותר עדיפה. מבין האגוניסטים לג'י אל פי 1 הויקטוזה היא העדיפה בקצב סינון גלומרולרי שבין 30-50. התרופות המומלצות לשימוש בקצב סינון גלומרולרי פחות מ 30 הן אינסולין, גליפטינים (מעכבי די פי פי 4) ונובונורם


  ד"ר עמיר בשקין

מרפאה  ללקוחות כללית מושלם ופרטי

ימי ג' אחר הצהריים 

רח' הרצל 77 נהריה

טלפון 072-2567804

doctorbashkin@gmail.com

     אנדוקרינולוגיה שימושית       

גישה מעשית לבעיות באנדוקרינולוגיה וסוכרת       

 המידע לא מחליף התייעצות עם רופא