טיפול במטפורמין וחסר בויטמין בי 12 = קובאלאמין

הטיפול במטפורמין קשור לירידה ברמת ויטמין בי 12 בדם אבל חלק מהמחקרים מראים שיתכן שאין חסר תוך תאי שם הויטמין פעיל. עד שהנושא יוברר, חשוב לטפל בכל מקרה של חסר כי עלול לגרום לנזק בלתי הפיך לעצבים וקיים טיפול פשוט ויעיל

מושגים

מטפורמין = metformin
קובאלאמין = vitamin B12
טרנסקובאלאמין = transcobalamin
הולוטרנסקובאלאמין = holotranscobalamin
הומוציסטאין = homocysteine
חומצה מתילמלונית = methylmalonic acid
פקטור אינטרינזי = intrinsic factor

קובאלאמין – ויטמין בי 12
המקור היחיד של קובאלאמין בדיאטה הוא מהחי, בשר בקר עשיר במיוחד בקובאלאמין והכמות במוצרי חלב וביצים יחסית קטנה. דיאטה מערבית ממוצעת מכילה כ 6 מיקרוגרם של קובאלאמין ליום ובגוף אגורים כ 2-5 מיליגרם (2000-5000 מיקרוגרם) של קובלאמין כאשר כמחצית מהכמות אגורה בכבד. בעקבות התפתחות של הפרעה בספיגה של קובאלאמין, חולפים שנים עד שמאגרי הקובאלאמין מתדלדלים ומתפתח חסר בקובאלאמין. בסביבה החומצית של הקיבה הקובאלאמין משוחרר מחלבוני המזון על ידי פפסין ונקשר במהירות לחלבונים המופרשים מבלוטת הרוק ובעיקר הפטוקורין. בסביבה הבסיסית בתרסריון הקובאלאמין משוחרר מהפטוקורין על ידי אנזימים מהלבלב ונקשר במהירות לפקטור אינטרינזי המופרש מהתאים הפריאטלים בקיבה. הקומפלקס של קובאלאמין ופקטור אינטרינזי נספג ביעילות באמצעות קולטנים ספציפיים באיליום הסופי (בקצה המעי הדק). מתאי המעי הקובאלאמין מופרש לדם ונקשר לחלבונים, 20% נקשר לטרנסקובאלאמין ו 80% להפטוקורין. הקומפלקס של קובאלאמין עם טרנסקובאלאמין נקרא הולוטרנסקובאלאמין ורק הוא זמין לתאי הגוף ולכן נקרא הקובולאמין הפעיל. התפקיד של החלבון הפטוקורין לא ידוע. בתוך התא הקובאלאמין משמש קו-אנזימים במטבוליזם של הומוציסטאין וחומצה מתילמלונית. בחסר תוך תאי של קובאלאמין מצטברים חומצה מתילמלונית וכן הומוציסטאין, אך רק הצטברות של חומצה מתילמלונית ספציפית לחסר של קובאלאמין. הרמה של הומוציסטאין בדם עולה גם בחסר של חומצה פולית. לרוב חסר בקובאלאמין נגרם עקב הפרעה בקיבה, השכיחה ביותר היא אטרופיה על רקע אוטואימוני. התרופות העיקריות שגורמות לחסר בקובאלאמין הן תרופות המקטינות הפרשת חומצה בקיבה במיוחד מעכבי משאבת פרוטונים וכן מטפורמין. חסר בקובאלאמין גורם לאנמיה מגלובלסטית והפרעות נוירולוגיות. אנמיה מגלובלסטית נגרמת עקב הפרעה בייצור הדי אן אי ומאופיינת בהיפרפלסיה של תאי המוצא של תאי הדם במח העצם עם תאים צעירים גדולים (מגלובלסטים). באנמיה מגלובלסטית התאים האדומים בדם גם גדולים. ההפרעה הנוירולוגית השכיחה היא נוירופטיה סימטרית, ברגליים יותר מאשר בידיים, מתחילה עם תחושת נימול סימטרית והפרעה ביציבה. בנוירופטיה ממושכת לאחר ההפרעה התחושתית מופיעה הפרעה תנועתית המתאפיינת בחולשת שרירים מתקדמת. ההפרעה ביציבה והליכה עקב איבוד תחושת הויברציה וכן תחושת המיקום של המפרקים


אבחנה של חסר בקובאלאמין
האבחנה הקלינית של חסר בקובאלאמין בסוכרתיים אפשרית רק במקרים של חסר חמור וממושך בקובאלאמין אבל אז יתכן נזק בלתי הפיך לעצבים. התסמינים השכיחים הם חולשה שהיא תסמין מאוד לא ספיציפי, הפרעה קוגניטיבית קלה שגם שכיחה בסוכרת ונוירופטיה סנסורית דומה לנוירופטיה של הסוכרת. הנוירופטיה האופיינית עם הליכה לא יציבה וחולשת שרירים וכן אנמיה מגלובלסטית מופיעים רק בחסר מאוד עמוק של קובאלאמין. לכן האבחנה של חסר בקובאלאמין מבוססת על ההערכה המעבדתית שגם לה מגבלות רבות. הערכה יעילה של מצב הקובאלאמין בגוף היא הערכה של רמת הקובאלאמין התוך תאי, היכן שהויטמין נחוץ לזירוז תהליכים אנזימטיים. המדד המקובל להערכה של מצב הקובאלאמין בגוף היא רמת הקובאלאמין הכללית בדם, כלומר הקשור לטרנסקובאלאמין וגם הקשור להפטוקורין, אבל רק הקובאלאמין הקשור לטרנסקובאלאמין נקלט לתוך תאי הגוף ולכן פעיל ביולוגית. למדידה של רמת קובאלאמין כללית יש שיעור גבוה של חיובי כוזב ושלילי כוזב, לכן באנשים עם תלונות וסימנים שחשודים לחסר בקובאלאמין, רמת קובאלאמין בטווח הנמוך של הנורמה לא שוללת חסר בקובאלאמין. מצד שני גם שכיח למצוא רמות נמוכות של קובאלאמין באנשים ללא חסר בקובאלאמין בתוך התאים. למדידה של הולוטרנסקובאלאמין ספציפיות יותר גבוה לחסר של קובאלאמין מאשר מדידה של קובאלאמין כללי. בחסר של קובאלאמין רמת הומוציסטאין וכן חומצה מתילמלונית מוגברות. פרט לחסר בקובאלאמין, קיימות סיבות נוספות לעלייה ברמת הומוציסטאין ולכן רמת הומוציסטאין היא לא מדד ספציפי לחסר בקובאלאמין. לעומת זאת רמת חומצה מתילמלונית היא בדיקת הבחירה לעדות מטבולית לחסר בקובאלאמין בתוך התאים אבל הבדיקה יקרה ולכן לא בשימוש קליני


מטפורמין וחסר בקובאלאמין
מטפורמין היא התרופה הנפוצה ביותר לטיפול בסוכרת סוג 2 והטיפול במטפורמין נמצא קשור בירידה ברמת הקובאלאמין הכללית בדם ב 10%-20% מהמטופלים. מטפורמין כנראה מפריעה לספיגה של קובאלאמין קשור לפקטור אינטרינזי במעי הדק הסופי. במחקרים הוגדר חסר בקובאלאמין בצורות שונות ולכן קיימת שונות רבה בשכיחות של חסר בקובאלאמין המדווח בעקבות הטיפול במטפורמין. במחקר שכלל 400 חולי סוכרת סוג 2 המטופלים באינסולין שחולקו אקראית לטיפול במטפורמין או פלצבו, רמת קובאלאמין כללית בדם מתחת ל 150 פיקומול/ליטר הוגדרה כחסר בקובאלאמין. לאחר טיפול במשך 4.3 שנים במטפורמין (מינון ממוצע 2050 מ"ג ליום) או פלצבו, רמה נמוכה של קובאלאמין כללי בדם נמצאה ב 9.9% מהמטופלים במטפורמין מול 2.7% בקבוצת הפלצבו. במחקר תצפיתי נוסף שכלל 298 מטופלי סוכרת סוג 2, כאשר מחציתם טופלו במטפורמין, נמצאה רמת קובאלאמין כללית בדם מתחת ל 150 פיקומול/ליטר (גם הוגדר כחסר בקובאלאמין) ב 14.1% מהמטופלים במטפורמין מול 4.4% באלו שלא נטלו מטפורמין. אולם טיפול במטפורמין לא נמצא קשור באנמיה או נוירופטיה. במחקר תצפיתי במרפאות ראשוניות שכלל 550 משתתפים עם סוכרת סוג 2 שמטופלים במטפורמין, נמצאה רמת קובאלאמין כללית בדם נמוכה ב 28.1% מהמשתתפים. במחקר נמצא שמינון המטפורמין השפיע על החסר בקובאלאמין כללי בדם אבל לא משך הטיפול. במחקר גם נמצא שרק ב 3.9% מהמשתתפים רמת ההולוטרנסקובאלאמין הייתה נמוכה. בעבודה פרוספקטיבית קטנה בנשים עם תסמונת השחלות הפוליציסטיות נמצא שטיפול במטפורמין הוריד את רמת הקובאלאמין הכללית בדם אבל לא את הקובאלאמין הפעיל (הולוטרנסקובאלאמין). בנוסף הטיפול במטפורמין לא השפיע על המדד החשוב ביותר למצב הקובאלאמין התוך תאי, רמת החומצה המתילמלונית. יתכן שטיפול במטפורמין הוריד רק את רמת הקובאלאמין הלא פעיל שקשור להפטופורין ולכן המדידה של רמת הקובאלאמין הכללית בדם (כולל קשור לטרנסקובלמין וקשור להפטוקורין) חסרת משמעות קלינית. בעבודה אחרת בחולי סוכרת סוג 2, מטפורמין שיפר את המטבוליזם התוך תאי של הקובאלאמין למרות שרמת הקובאלאמין הכללית בדם הייתה נמוכה


סיכום
מטפורמין מוריד את רמת הקובאלאמין הכללית בדם אבל לא בטוח שזה ממצא משמעותי קלינית. בחלק מהמחקרים לא נמצא שהחסר בקובאלאמין גורם לעלייה ברמת חומצה מתילמלונית או הומוציסטיאין ולכן יתכן שאין חסר של קובאלאמין בתוך התאים. יתכן שרמת הקובאלאמין הכללית בדם נמוכה אבל בעצם הקובאלאמין שקשור להפטופורין יורד אבל הקובלאמין הפעיל זה שקשור לטרנסקובאלאמין רמתו תקינה. בכל מקרה עד שיצטבר מידע נוסף מומלץ לעקוב אחרי רמת קובאלאמין כללית בדם בכל הסוכרתיים עם טיפול במינון גבוה של מטפורמין וטיפול ממושך. כיוון שהמדידה של קובאלאמין כללי לא משקפת את המצב התוך תאי וכיוון שחסר עלול לגרום לנזק בלתי הפיך, מומלץ לטפל בכל המקרים גם כשהרמה גבולית


<>

  ד"ר עמיר בשקין

מרפאה  ללקוחות כללית מושלם ופרטי

ימי ג' אחר הצהריים 

רח' הרצל 77 נהריה

טלפון 072-2567804

doctorbashkin@gmail.com

     אנדוקרינולוגיה שימושית       

גישה מעשית לבעיות באנדוקרינולוגיה וסוכרת       

 המידע לא מחליף התייעצות עם רופא